文|聚美麗 詩(shī) 詩(shī)
在不同的化妝品功效類目中，抗衰老無疑是技術(shù)含量最高的一類。目前在市場(chǎng)中，消費(fèi)者認(rèn)知度較高的抗衰老產(chǎn)品基本都圍繞玻色因、多肽和維A醇三類明星成分為主，它們具備了出色的抗衰功效和完整的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，占據(jù)了非常大的市場(chǎng)份額。
對(duì)于化妝品企業(yè)來說，想要給予消費(fèi)者有效的抗衰老解決方案，在研究成分和配方技術(shù)之外，對(duì)皮膚衰老機(jī)理這個(gè)問題根源的研究也是極為重要的。只有弄明白衰老的“真相”，才能找到抗衰老的有效通路。
衰老是人體的一種自然規(guī)律，人們對(duì)衰老的研究并不止步于皮膚衰老，還包括病理性衰老，以及外界環(huán)境、情緒、生活作息等因素對(duì)身體機(jī)能老化造成的影響等。事實(shí)上，探索衰老的空間很大，在對(duì)衰老機(jī)理的不斷剖析過程中，科學(xué)家們從不同的維度出發(fā)，提出了各種不同的衰老理論學(xué)說。其中比較具有代表性的有：自由基衰老學(xué)說、非酶糖基化衰老學(xué)說、基因調(diào)控學(xué)說、線粒體學(xué)說等。
此外，與衰老機(jī)理相關(guān)的理論學(xué)說還有很多，雖然來自不同的研究層面，但不同的衰老機(jī)理并不是完全對(duì)立的，它們能夠進(jìn)行互相補(bǔ)充和驗(yàn)證。
正是因?yàn)闄C(jī)理研究的路線錯(cuò)綜復(fù)雜，關(guān)于皮膚衰老的真正原因，至今仍然是一個(gè)未解之謎，需要人們持續(xù)研究探索。不過，現(xiàn)有的研究結(jié)果在相關(guān)產(chǎn)品開發(fā)中具有重要的指導(dǎo)意義，結(jié)合不同的抗衰理論學(xué)說，能夠?yàn)楫a(chǎn)品研發(fā)提供更多思路。
皮膚結(jié)構(gòu)和皮膚衰老過程
在談及皮膚衰老過程之前，我們先了解皮膚的大致結(jié)構(gòu)。皮膚作為身體和環(huán)境之間的保護(hù)屏障。它分為三個(gè)主要區(qū)域：表皮、真皮和皮下組織。
表皮是皮膚的最外層，主要由角質(zhì)形成細(xì)胞和黑素細(xì)胞組成。角質(zhì)形成細(xì)胞能夠合成角蛋白（即表皮的主要蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)），并充當(dāng)激活細(xì)胞過程中化學(xué)介質(zhì)的細(xì)胞因子。因此，表皮決定了活性物質(zhì)通過皮膚的遷移深度。
而真皮層主要決定皮膚的緊實(shí)程度，擁有最廣泛的細(xì)胞類型，如神經(jīng)、血管和淋巴液，周圍環(huán)繞著由成纖維細(xì)胞、膠原蛋白、網(wǎng)狀纖維和彈性纖維形成的結(jié)締組織[1]。
此外，表皮和真皮之間還存在一層基底膜，這是一種由生長(zhǎng)因子和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（ECM蛋白）富集的結(jié)構(gòu)，主要由表皮細(xì)胞和真皮細(xì)胞合成和分泌 。值得注意的是，基底膜中的ECM蛋白也提供信號(hào)，能夠維持表皮細(xì)胞處于促增殖狀態(tài)。
△皮膚結(jié)構(gòu)
衰老是一個(gè)復(fù)雜且連續(xù)的生物過程，其特征是細(xì)胞和分子發(fā)生變化、身體保持體內(nèi)平衡的能力逐漸降低、細(xì)胞凋亡和衰老的增加。隨著時(shí)間流逝，這個(gè)過程表現(xiàn)得更加明顯。
皮膚老化的兩個(gè)主要過程是內(nèi)源性老化和外源性老化。內(nèi)源性老化受個(gè)人的遺傳控制，隨著時(shí)間推移逐步顯現(xiàn)，這是無法避免的規(guī)律；而外源性老化，主要由環(huán)境因素引起，比如紫外線輻射、吸煙、風(fēng)吹、日曬及接觸有害化學(xué)物質(zhì)等。
在細(xì)胞水平上，皮膚老化也帶來了一些功能性的變化，包括角質(zhì)形成細(xì)胞增殖能力下降，角質(zhì)層形成減少，保護(hù)性屏障再生能力下降，脂質(zhì)合成減少等[2]。
自由基氧化
在現(xiàn)有的十幾種衰老機(jī)理學(xué)說中，自由基學(xué)說是具有最大影響力的學(xué)說之一。
1956年，美國(guó)學(xué)者Denham Harman首次提出自由基衰老學(xué)說，該學(xué)說認(rèn)為外源和內(nèi)源產(chǎn)生的自由基，是造成身體的功能下降，導(dǎo)致衰老的主要原因。而維持體內(nèi)足量的自由基清除劑水平應(yīng)該可以有效預(yù)防衰老、甚至延長(zhǎng)壽命。
1969年，美國(guó)杜克大學(xué)的研究者們發(fā)現(xiàn)了體內(nèi)第一個(gè)抗氧化物酶——超氧岐化酶（SOD），并證明SOD作用是體內(nèi)催化超氧陰離子發(fā)生歧化反應(yīng)產(chǎn)生過氧化氫，這個(gè)發(fā)現(xiàn)具有非常重大的生物學(xué)意義，使人們認(rèn)識(shí)到自由基是機(jī)體的的正常成分。
作為細(xì)胞代謝的主要參與者，自由基是人體必不可少的一種物質(zhì)。人體細(xì)胞中的線粒體需要通過氧氣進(jìn)行代謝，這個(gè)過程中會(huì)產(chǎn)生性質(zhì)十分活潑的自由基。但當(dāng)自由基過多時(shí)，會(huì)導(dǎo)致線粒體產(chǎn)生ATP的水平下降、線粒體跨膜電位下降、代謝產(chǎn)物水平及鈣離子紊亂，從而產(chǎn)生一系列連鎖反應(yīng)，比如，加速衰老、色素沉著等。
△氧自由基導(dǎo)致線粒體損傷
然而，在后人的研究中，并沒有足夠有力的實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蜃鳛橹慰寡趸泳彊C(jī)體衰老的證據(jù)，自由基學(xué)說也被認(rèn)為存在眾多缺陷。于是，1990年，美國(guó)衰老研究權(quán)威Sohal教授首先提出了氧化應(yīng)激的概念。
氧化應(yīng)激被定義為氧化和抗氧化之間的平衡失調(diào)?；钚匝酰≧OS）是體內(nèi)或自然環(huán)境中由氧組成的活性物質(zhì)的總稱，包括自由基和非自由基（比如過氧化氫、單線態(tài)氧分子）。過量的活性氧會(huì)導(dǎo)致正常細(xì)胞功能所需的生理濃度過高，從而影響細(xì)胞代謝[3]。Sohal等人認(rèn)為，這是造成衰老的根本原因。
細(xì)胞的生命活動(dòng)中不可避免會(huì)生成活性氧，其主要有三大來源：巨噬細(xì)胞中的NADPH氧化酶、線粒體呼吸鏈和線粒體多不飽和膜的脂質(zhì)過氧化。
2016年，發(fā)布在《分子科學(xué)》上的一篇綜述中還提到，活性氧參與皮膚基質(zhì)形成和降解的信號(hào)通路，氧化應(yīng)激通過降低蛋白酶體活性、損傷DNA及其修復(fù)系統(tǒng)、損害端粒等方式影響皮膚衰老。此外，也有研究證明，多環(huán)芳烴等污染物、紫外線輻射、吸煙等外在因素，能夠加速體內(nèi)活性氧的生成[4]。
因此，從不同的通道出發(fā)，清除體內(nèi)多余的活性氧和自由基，已經(jīng)成為目前最常見的抗衰美容方式之一。
皮膚光老化
從皮膚的自然老化歷程來看，成年人真皮膠原含量以每年1%的速率遞減，膠原的減少主要是基質(zhì)金屬蛋白酶( MMP)表達(dá)增加及膠原合成減少所致。隨著年齡增長(zhǎng)，MMP-1、2、9、12水平升高，而前膠原mRNA表達(dá)明顯下降，從而導(dǎo)致真皮膠原含量的下降。
與自然老化不同的是，“皮膚光老化”描述了受到外在因素影響，即日光照射下，皮膚的骨架成分膠原蛋白和彈力纖維被紫外線破壞，從而導(dǎo)致皮膚質(zhì)地發(fā)生變化、黑色素增加等。皮膚光老化不僅會(huì)影響美觀，而且與臨床上許多皮膚病密切相關(guān)，比如，光化性角化病、光化性彈力纖維病、日光性雀斑樣痣、鱗狀細(xì)胞癌等[5]。
因此，了解光老化的病因及發(fā)病機(jī)制，有效地對(duì)光老化進(jìn)行預(yù)防和治療已成為目前人們迫切關(guān)注的問題。
事實(shí)上，關(guān)于皮膚光老化的機(jī)制理論有很多，其中占據(jù)主流的是紫外線致氧自由基(ROS)生成的理論。該理論認(rèn)為紫外線作用于人體皮膚后，活性氧的生成增多，從而激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，進(jìn)而增強(qiáng)其下游因子激活蛋白-1（AP-1）的表達(dá)。
2010年，發(fā)表在SCI期刊《光皮膚學(xué)，光免疫學(xué)與光醫(yī)學(xué)》上的一篇綜述中提到，較長(zhǎng)波長(zhǎng)的紫外光(UVA)穿透較深，可與表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞相互作用，主要通過產(chǎn)生ROS間接發(fā)揮作用，隨后可產(chǎn)生多種效應(yīng)，如脂質(zhì)過氧化、轉(zhuǎn)錄因子活化和 DNA 鏈斷裂；而較短波長(zhǎng)的紫外光(UVB)則主要影響表皮細(xì)胞，即角質(zhì)形成細(xì)胞，其也能夠產(chǎn)生ROS，但最主要的作用機(jī)制是誘導(dǎo)DNA損傷，與DNA直接作用[6]。
△截圖自相關(guān)文獻(xiàn)
此外，大量證據(jù)表明，MMP的誘導(dǎo)在光老化的發(fā)病機(jī)制中起主要作用。MMP是一組含鋅蛋白酶家族，紫外照射可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌MMPs，繼而降解膠原蛋白等真皮細(xì)胞外基質(zhì)成分。相較來說，短波長(zhǎng)的UVB能夠更快激活MMPs以及誘導(dǎo)DNA損傷。
非酶糖基化
“抗糖化”是最近幾年化妝品、食品保健等領(lǐng)域的熱門概念，也是抗衰老的重要策略。糖化的全稱是“非酶糖基化反應(yīng)”(NEG)，相關(guān)的衰老機(jī)理研究正成為一個(gè)重要方向。
1912年，法國(guó)人Louis Camille Maillard最先提出非酶糖基化反應(yīng)，也稱為美拉德反應(yīng)。非酶糖基化反應(yīng)首見于食品化學(xué)工業(yè)領(lǐng)域，是游離還原糖與蛋白質(zhì)、DNA和脂質(zhì)的游離氨基發(fā)生的非酶促反應(yīng)，從而產(chǎn)生高級(jí)糖基化終產(chǎn)物(AGEs)，使蛋白質(zhì)產(chǎn)生褐色、熒光和交聯(lián)。
人體內(nèi)也會(huì)發(fā)生糖化反應(yīng)，多余的糖類和蛋白質(zhì)或脂質(zhì)作用產(chǎn)生AGEs，此物質(zhì)的積累會(huì)影響細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，與多種皮膚狀況有關(guān)，包括皮膚的暗沉和衰老。而且，AGEs的形成是不可逆的。
糖基化是隨時(shí)間自發(fā)形成的內(nèi)源性衰老機(jī)制之一。1992年，Yu等人把自由基氧化和非酶糖基化結(jié)合起來，提出了非酶糖基化衰老學(xué)說[7]。該學(xué)說指出：糖基化造成蛋白質(zhì)的交聯(lián)損傷是衰老的主要原因。
糖基化還會(huì)導(dǎo)致各種蛋白發(fā)生交聯(lián)變性，抗氧化酶和DNA修復(fù)酶等功能的損傷；會(huì)造成能量供應(yīng)的減少、代謝功能的降低、平衡失調(diào)等老化過程。糖基化終產(chǎn)物AGEs則能夠誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 和細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致衰老和與年齡相關(guān)的疾病，其存在三種主要機(jī)制。
細(xì)胞外基質(zhì)（如膠原蛋白和彈性纖維）內(nèi)AGEs的積聚，以及AGEs和細(xì)胞外基質(zhì)之間的交聯(lián)導(dǎo)致結(jié)締組織彈性降低。
細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的糖基化修飾導(dǎo)致原始細(xì)胞功能的喪失。
AGEs 與其晚期糖基化終產(chǎn)物受體 (RAGE) 相互作用，導(dǎo)致激活炎癥信號(hào)通路、活性氧生成和細(xì)胞凋亡[8]。
事實(shí)上，形成AGEs的通道主要有三種，包括糖化途徑、多元醇途徑和糖氧化途徑，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了約10種AGEs會(huì)對(duì)皮膚的不同結(jié)構(gòu)有不同程度的影響，它們均能夠集中的攻擊膠原蛋白。此外，AGEs與RAGE之間的相互作用還會(huì)導(dǎo)致機(jī)體抗氧化防御減弱、抗氧化能力下降以及炎癥的發(fā)生[9]。
△截圖自相關(guān)文獻(xiàn)
端粒和復(fù)制性衰老
現(xiàn)代科學(xué)研究表明，端粒和端粒酶與染色體保護(hù)、腫瘤發(fā)生、細(xì)胞衰老等現(xiàn)象密切相關(guān)，因而成為科學(xué)家當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，衰老的端粒學(xué)說也在相關(guān)機(jī)理研究中占據(jù)重要地位。
端粒是染色體末端由重復(fù)DNA序列和相關(guān)蛋白組成的特殊結(jié)構(gòu)，具有穩(wěn)定染色體結(jié)構(gòu)和完整性的功能；端粒酶是核蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶，以自身RNA為模板，合成端粒DNA，將端粒DNA加至真核細(xì)胞染色體末端，為細(xì)胞持續(xù)分裂提供遺傳基礎(chǔ)。
1973年，前蘇聯(lián)科學(xué)家Olovnikov提出了端粒學(xué)說。該學(xué)說認(rèn)為，在細(xì)胞分裂的過程中，端粒會(huì)不斷變短，直到端粒達(dá)到一個(gè)臨界長(zhǎng)度，染色體會(huì)失去正常復(fù)制的功能，細(xì)胞也失去活性而死亡。因此，端粒會(huì)隨著細(xì)胞個(gè)體的衰老而變短，端粒損耗的速度稱為衡量“生物衰老”的一個(gè)指標(biāo)。
由于端?？s短，造成DNA損傷，細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)增殖變緩、生長(zhǎng)停滯、分化障礙等情況，這種現(xiàn)象稱為“復(fù)制性衰老”。若細(xì)胞中端粒酶活化，端粒長(zhǎng)度便可得以維持或延長(zhǎng)，從而避免復(fù)制老化，阻止內(nèi)源性衰老進(jìn)程。
2021年，發(fā)表在《Cell》雜志上的一篇文章中提到，端粒幾乎與衰老的所有特征都存在內(nèi)在的相互聯(lián)系。比如，端粒功能障礙會(huì)損害線粒體功能和氧化防御能力，增加ROS水平，構(gòu)成端粒-p53-PGC1α/β -線粒體的信號(hào)傳導(dǎo)閉環(huán)。此外，端粒功能異常也會(huì)影響到組織干細(xì)胞耗竭、基因組不穩(wěn)定、蛋白穩(wěn)態(tài)失衡，甚至?xí)T導(dǎo)組織炎癥反應(yīng)[10]。
△端粒功能障礙導(dǎo)致線粒體缺陷（截圖自相關(guān)文獻(xiàn)）
2020年，《歐洲分子生物學(xué)組織》雜志上發(fā)布了一項(xiàng)研究：研究人員從天生端粒過短的先天性角化不良癥（dyskeratosis congenita）患者體內(nèi)收集了大量細(xì)胞樣本，并進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，端粒過短會(huì)影響到細(xì)胞中NAD+（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，俗稱抗衰老輔酶Ⅰ）的代謝，導(dǎo)致NAD+不足，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞衰老[11]。
此外，在光老化皮膚中，同樣存在DNA損傷和端?？s短的現(xiàn)象，其中可能以端粒損傷為起始反應(yīng)，再結(jié)合UV所致的重要調(diào)節(jié)基因的共同損傷而加速皮膚的老化。研究表明，紫外線能夠加速端?？s短，同時(shí)，光產(chǎn)物環(huán)丁烷嘧啶二聚體及和光誘導(dǎo)的活性氧簇分別作用于胸腺嘧啶和鳥嘌呤殘基，從而造成端粒袢結(jié)構(gòu)裂解和DNA雙鏈斷裂，從而加速老化進(jìn)程[12]。
雖然端粒從細(xì)胞層面解釋了內(nèi)源性衰老的原因，但其只是細(xì)胞衰老機(jī)理的一個(gè)重要組成部分，與細(xì)胞、DNA相關(guān)的機(jī)制研究還有很多方向可以探索。
炎癥衰老和免疫系統(tǒng)
“炎癥性衰老”是一種與增齡相關(guān)的慢性低度炎癥的衰老，也是近幾年的新興研究領(lǐng)域。其特點(diǎn)是血液循環(huán)中的促炎細(xì)胞因子含量增加以及細(xì)胞老化的持續(xù)變化，這些變化會(huì)導(dǎo)致許多增齡相關(guān)疾病，其中包括老年癡呆、關(guān)節(jié)炎、2型糖尿病、與年齡相關(guān)的神經(jīng)退化、皮膚老化等。
紐約大學(xué)郎格尼醫(yī)學(xué)中心首席研究員Schneider博士曾說道：“近幾十年來，科學(xué)界已知炎癥、衰老的加速以及癌癥是交織在一起的，但它們之間的相互關(guān)系基本上是一個(gè)謎?！?/p>
2014年，《自然通訊》上的一篇研究論文描述了炎癥觸發(fā)細(xì)胞衰老，釋放包括活性氧簇在內(nèi)的，與衰老過程相關(guān)的一些非常強(qiáng)有力的分子的機(jī)制，證明了系統(tǒng)性慢性炎癥可通過活性氧介導(dǎo)的端粒功能障礙和細(xì)胞衰老而加速衰老[13]。
△截圖自相關(guān)文獻(xiàn)
與此同時(shí)，細(xì)胞衰老同樣會(huì)反作用于慢性炎癥，從而進(jìn)一步加劇衰老過程。衰老的成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞會(huì)隨著衰老過程在皮膚內(nèi)積聚，并分泌出“衰老相關(guān)分泌表型（SASP）”，其中包括促炎細(xì)胞因子（如TNF-α、IFN-β、IFN-γ 等）等[14]，促炎細(xì)胞因子通過產(chǎn)生 ROS 和激活 ATM/ P53/P21（ WAF1 / CIP1 ）信號(hào)通路誘導(dǎo)上皮細(xì)胞衰老。
此外，炎癥機(jī)制可能會(huì)加重紫外線的影響，放大對(duì)分子和細(xì)胞的直接破壞性影響，并影響到免疫系統(tǒng)。
隨著年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)的免疫功能退化，包括適應(yīng)性免疫的退化，稱為免疫衰老，其特征是因?yàn)門細(xì)胞激活的中央記憶型T細(xì)胞比例降低、效應(yīng)細(xì)胞功能受損、T細(xì)胞受體庫(kù)受限以及抗體多樣性的減少，免疫系統(tǒng)做出有效反應(yīng)的能力降低。
如果免疫系統(tǒng)功能低下或紊亂，則極易導(dǎo)致疾病的發(fā)生，包括各種病原微生物的入侵、腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)增以及自身免疫病的產(chǎn)生，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致衰老進(jìn)程的明顯加速。
DNA損傷
2021年4月，德國(guó)科隆大學(xué)衰老與疾病基因組穩(wěn)定性研究所Bj rn Schumacher團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志上發(fā)表題為《DNA損傷在衰老過程中的核心作用（The central role of DNA damage in the ageing process）》的綜述文章，其詳細(xì)介紹了DNA損傷與衰老表型的機(jī)制聯(lián)系，并論述了DNA損傷在衰老過程中發(fā)揮的核心作用[15]。
△截圖自相關(guān)文獻(xiàn)
核基因組和線粒體基因組會(huì)不斷受到外源性因素（如紫外線、X射線、食物、水和空氣中的化合物）、內(nèi)源性因素（如活性氧簇、醛類和晚期糖基化終末產(chǎn)物以及自發(fā)反應(yīng)）的破壞。隨時(shí)間發(fā)生的DNA損傷累對(duì)分子的影響主要以下有兩種：
遺傳畸變，如突變和染色體不穩(wěn)定性；
DNA損傷導(dǎo)致RNA和DNA聚合酶停滯，從而引發(fā)DNA損傷信號(hào)并干擾主要DNA功能。DNA損傷的細(xì)胞和組織后果決定了細(xì)胞命運(yùn)，如細(xì)胞死亡和衰老、干細(xì)胞衰竭，導(dǎo)致細(xì)胞和器官功能喪失、癌癥、萎縮和炎癥。
文中還提到，核DNA修復(fù)造成的NAD+損失、DNA損傷誘導(dǎo)的線粒體自噬缺陷和mtDNA聚合酶表達(dá)改變等因素，會(huì)導(dǎo)致線粒體功能發(fā)生障礙。此外，DNA損傷在分子水平上的影響還包括，基因組不穩(wěn)定、端粒功能障礙、表觀遺傳學(xué)改變、蛋白應(yīng)激和線粒體功能受損。
△截圖自相關(guān)文獻(xiàn)
關(guān)于機(jī)理研究，我們都是在前人的推測(cè)基礎(chǔ)上，通過實(shí)驗(yàn)不斷推翻、發(fā)展和補(bǔ)充，從而盡可能地接近衰老的真相。盡管對(duì)于皮膚衰老的機(jī)理研究有很多，但現(xiàn)實(shí)是，目前我們?nèi)匀晃茨艿弥ダ系恼嬲颉?/p>
不過，從研究較為熱門的幾種衰老機(jī)理中，我們能看到，不同的理論學(xué)說之間是存在著關(guān)聯(lián)與互通的。對(duì)這些衰老機(jī)理進(jìn)行足夠了解和跟進(jìn)，在抗衰老化妝品開發(fā)過程中是必不可少的一步。
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