記者 | 李科文
編輯 | 謝欣
丹麥糖尿病巨頭諾和諾德這個月公布2022年的業(yè)績，全年總收入1769.54億丹麥克朗（約合250.71億美元），同比增長26%。其中，僅GLP-1司美格魯肽就實現(xiàn)了833.71億丹麥克朗（118.12億美元）營收，同比增長56%。
這其中，司美格魯肽的皮下注射制劑Ozempic（商品名：諾和泰）銷售額為597.5億丹麥克朗（84.65億美元），同比增長77%，口服制劑Rybelsus銷售額為112.99億丹麥克朗（16.00億美元），同比增長134%，二者合計貢獻710.49億丹麥克朗（100.65億美元）。
特別需要注意的是，諾和泰的中國收入達21.96億丹麥克朗（約人民幣20.85億元），而這僅僅是其在中國的第一個完整銷售年，該產品2021年4月才在國內獲批上市。
不過，包括司美格魯肽，及其相同機制的度拉糖肽在內，其在國內目前所批準僅用于糖尿病治療，但實際上，許多非糖尿病患者卻對其趨之若鶩，自購用于減肥，而其中又以網(wǎng)購為主要渠道。在小紅書、微博等社交媒體上，司美格魯肽與度拉糖肽均是減肥相關話題的高頻詞匯。
根據(jù)度拉糖肽原研公司禮來的2022年財報，當年度拉糖肽銷售額也高達74.4億美元。兩種藥品加起來全球銷售接近200億美元。
減肥熱炒之下，界面新聞記者近期發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)購的司美格魯價格也水漲船高，較幾個月前漲價了近500元，度拉糖肽在國內據(jù)悉也出現(xiàn)部分斷貨情況。不過，由于其在國內均未獲批減肥適應癥，自行網(wǎng)購這兩款藥物用作減肥也隱含許多風險。
從追求“富態(tài)”到用藥減肥
質素歷史，人類摒棄對于肥胖友好的趨勢似乎是從工業(yè)革命后才開始的。
在工業(yè)革命以前，物資匱乏，肥胖的身材是富裕的標志——體型肥胖之人代表不僅是吃飽，而且是吃的很飽。但隨著工業(yè)革命爆發(fā)，社會生產力的提升，突然間，食物對比從前變得更易獲得，人們的每日三餐不再是難以為繼。
在19世紀，隨著醫(yī)學發(fā)展，及對于人體身高體重對照表的發(fā)展變化，人們對身材的認知領域也逐漸出現(xiàn)了更明確與清晰的概念，比如新陳代謝、營養(yǎng)需求，以及現(xiàn)在經(jīng)常被提及的判定肥胖標準的身體質量指數(shù)（Body Mass Index，即BMI）。肥胖的身材也因此有了別的象征意味——高血壓、高血脂、亞健康，大眾審美由此產生了劇烈的變化。
2013年6月，美國醫(yī)學會協(xié)會(AMA)在歷史上第一次正式宣稱肥胖為一種疾病，需要醫(yī)學措施來預防和治療。截至目前，F(xiàn)DA只批準了利拉魯肽、奧利司他、芬特明-托吡酯、氯卡色林、安非他酮-納曲酮5款肥胖長期治療藥物。實際上，在人類把藥物瞄準減肥前，人類已嘗試過各式各樣的減肥方法。
在19世紀初，詩人拜倫將其消瘦、蒼白的臉色歸功于喝醋和喝水，創(chuàng)立了喝醋減肥法。同位于19世紀創(chuàng)立的束腰瘦身法應該是最為著名的非藥物類的減肥方式。當時的歐洲貴婦們穿著采用木板、鯨骨、金屬制成的束腰內衣，從乳房之下緊緊勒到胃部，只為擁有苗條的身材……
從20世紀早期，就有關于減肥藥物開始應用于臨床，但很多藥物都因為安全性得不到保障而撤出舞臺。例如，甲狀腺激素、二硝基酚、安非他命等。目前，我國也僅批準了一款減肥藥奧利司他，這是由羅氏于1999年推出的一款脂肪酶抑制劑類減重藥不過，奧利司會出現(xiàn)胃腸道不適，如油性大便、排便次數(shù)增多、胃腸脹氣不良反應等。美國食藥監(jiān)局（FDA）在2010年時補充說明，在使用該藥過程中出現(xiàn)了肝損傷病例。
在減肥藥屢屢碰壁的情況下，科學家發(fā)現(xiàn)GLP-1受體似乎為最科學的減肥藥機制。其中，以該機制研發(fā)的司美格魯肽成了近期國內減肥藥的明星。界面新聞記者了解到，除了愛美者網(wǎng)購自用外，司美格魯肽與度拉糖肽也被許多小美容院囤貨，再轉手賣給顧客。
不過，無論是司美格魯肽還是度拉糖肽，其在國內并沒有獲批治療肥胖癥的適應癥。換句話說，目前在國內使用這兩款藥物用于減肥屬于超適應癥應用。即便司美格魯肽在美國已獲批治理肥胖癥適應癥，但也明確了限制用于治療超重肥胖患者。
需要注意的是，司美格魯肽液不能讓使用者實現(xiàn)“躺瘦”，有使用者告訴界面新聞記者，自己在停藥后體重出現(xiàn)明顯反彈，打算“不走這條路了”。
此外，司美格魯肽還為處方藥，想要在國內的互聯(lián)網(wǎng)上購買時需要提供相應的處方。但也有商家表示，可以線上問診開方解決。這也證明暗含消費者購買后存在超計量用藥的風險。
網(wǎng)購價格水漲船高
司美格魯肽是一款人胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑，在國內獲批的適應癥包括成人2型糖尿病患者的血糖控制，在飲食控制和運動基礎上接受二甲雙胍和或磺脲類藥物治療、血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者，也可降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風險。
很明顯，正常情況下，在國內司美格魯肽僅能被當作是一款糖尿病藥物被使用。根據(jù)國內指南和藥品說明書，包括司美格魯肽在內的GLP-1RA由于兼顧降糖和保護心血管的優(yōu)勢，國內外指南均官方推薦用于2型糖尿病的治療，但國內尚無可以用于肥胖減重的臨床推薦。
在國內的社交媒體上，只有你帶上“司美格魯肽”的標簽或話題并提一嘴有貨，便會有人慕名而來問價錢如何。在微博相關話題下，每天都有人發(fā)帖求購司美格魯肽。司美格魯肽的價格也因此水漲船高。甚至出現(xiàn)了斷貨的現(xiàn)象，度拉糖肽也同樣如此。
司美格魯肽2021年進入醫(yī)保談判目錄時的價格分別為：1.5ml：2.01mg 規(guī)格的478.8元/支，3ml：4.02mg規(guī)格的813.968元/支。而至今天，在線上平臺司美格魯肽的價格已經(jīng)翻倍。以“淘寶”為例，司美格魯肽1.5ml：2.01mg 規(guī)格已達850元/支。11月底界面新聞記者在發(fā)現(xiàn)，相關的司美格魯肽商品標價以于1000元起步。
據(jù)第一財經(jīng)此前報道，諾和諾德相關負責人表示，司美格魯肽“斷貨”的原因，一方面是因為司美格魯肽原料是在海外生產，再拿到國內進行分裝的，其對于生物制劑GMP（藥品生產質量管理規(guī)范）車間的高要求決定了其生產過程和周期較長；另一方面，全球疫情也使得進出口、海關等程序有些滯后。
不過也有業(yè)內知情人士介紹，美容院與求美者的大量購買，也是這幾款糖尿病藥物斷貨的重要原因，而這也影響到了一些糖尿病患者的正常用藥。
司美格魯肽為處方類藥物，在提交訂單后，還需要提供處方，網(wǎng)購平臺才能夠發(fā)貨。不過，網(wǎng)購司美格魯肽也隱現(xiàn)了非合規(guī)的操作。界面新聞記住隨機咨詢了多個商家，發(fā)現(xiàn)部分店家可以提供開處方服務直接購買。甚至有些商家建議消費者直接繞過平臺，便可與其直接交易，以規(guī)避需要處方才能購買的限制。
此外，界面新聞記者隨機選擇一家互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院就診，就診后也能開具相關的糖尿病處方以購買司美格魯肽。界面新聞記住還從一位使用司美格魯肽減肥的人士處獲悉，現(xiàn)在有專門的醫(yī)藥代表向有需求的減肥人群提供團購服務，直接可以快遞送貨上門。
這些做法顯然都不符合藥品使用規(guī)范。
并非誰都能用
司美格魯肽與度拉糖肽都是GLP-1機制的藥物。GLP-1受體廣泛分布于全身多個器官和組織，包括胰腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、脂肪組織等。據(jù)《國際肥胖雜志》（International Journal of Obesity ）的研究，肥胖患者餐時GLP-1分泌不足，因此GLP-1作用缺陷是肥胖的病生理學機制之一。
GLP-1作用于中樞上的GLP-1受體（特別是下丘腦）和中樞的飽漲中心，使人體產生飽脹感并降低食物的攝入，通過抑制食欲產生減肥的功效。這是司美格魯肽能用于減肥的最核心邏輯。
司美格魯肽臨的床試驗數(shù)據(jù)顯示，治療12周后，肥胖或超重患者的平均體重減輕6%左右；68周時減重17-18%。2021年6月5日，諾和諾德宣布FDA批準司美格魯肽每周1次皮下注射2.4mg（商品名：Wegovy）上市，用于慢性體重管理，適用于伴有至少一種體重相關合并癥的肥胖（BMI≥30kg/m2）或超重（BMI≥27kg/m2）成人。
這可觀的效果也讓國內的為減肥焦慮的人群所心動。一位使用司美格魯肽減肥的人士曾向界面新聞表示，其使用司美格魯肽超過一個月時間，期間食欲下降，體重成功下降了近10斤。不過，她也表示，的確遇到了腸胃不正常的情況，并且如果下降的體重數(shù)值較低也很容易出現(xiàn)反彈。
“在國內未經(jīng)專業(yè)醫(yī)生開具處方使用司美格魯肽來減肥肯定是屬于濫用藥、超適應癥用藥”，中國協(xié)和醫(yī)科大學藥學碩士、原北京和睦家康復醫(yī)院藥房主任冀連梅對界面新聞表示，司美格魯肽屬于處方藥，在使用期間患者是需要定期到醫(yī)生處復診的，并且在國內司美格魯肽還未正式獲批被用于治療肥胖，因此醫(yī)生給相關患者開具司美格魯肽用于減肥時，也還需就超適應癥用藥為患者進行知情告知。
司美格魯肽也不是只要一打就瘦的“躺平式”減肥針。今年發(fā)表在《美國醫(yī)學會雜志》（JAMA）的對比利拉魯肽與司美格魯肽可有效降低肥胖人群體重實驗中，兩種藥物用于減重的各期臨床的各項減重相關研究，都是在配合生活方式管理的情況下進行，且這隨著使用時間延長，機體會對這類藥物產生耐受，體重反彈也是常見現(xiàn)象 。
也就是說，司美格魯肽雖然幫助減肥者“管住嘴”，但仍需要“邁開腿”。
冀連梅表示，F(xiàn)DA批準司美格魯肽用于減肥時，其適應癥也是十分嚴格：第一，BMI（體重指數(shù)）27至29.9，且伴有至少一種體重相關疾病，如高血壓、高血脂、糖尿病等。第二，BMI需要大于30，即已被診斷為肥胖患者?！皩嶋H上，在國內符合上述標準的人群卻并不多。”
此外，F(xiàn)DA批準司美格魯肽用于減肥時，其臨床研究的研究對象主要是40歲至50歲的年長女性。冀連梅表示，這個時期的女性可能會存在脂肪代謝的混亂，因此使用司美格魯肽是能幫助這些人群調節(jié)相關的內分泌代謝問題，而目前國內使用司美格魯肽來減肥的女性，并不大會有相關的困擾。
冀連梅還表示，若購買者獨立購買司美格魯肽用于減肥時，很容易忽略用藥的安全性。例如，使用司美格魯肽前，需評估使用者本身是否患有相關的內分泌性疾病，尤其是甲狀腺C細胞腫瘤這對于使用司美格魯肽是禁忌。此外，患者本身消化道反應比較嚴重，也不排除其有胰腺炎、膽結石等疾病，因此使用司美格魯肽期間需要定期復診，及時發(fā)現(xiàn)使用期間是否出現(xiàn)上述相關癥狀。
2月6日，禮來宣布，其GLP-1R/GIPR雙重激動劑Tirzepatide（替爾泊肽）用于肥胖或超重成人患者的中國III期SURMOUNT-CN研究取得積極結果，對于減肥藥的市場爭奪仍將繼續(xù)。