文|聚美麗 小栗子
在微博、小紅書等社交平臺上，有一款微針眼膜被網(wǎng)友所推崇，這款來自日本的眼膜據(jù)稱擁有“可溶性微晶”專利技術(shù)，眼膜表面排列著多根微針，能注入表皮深層，使玻尿酸更易吸收。
經(jīng)天貓旗艦店查詢，該品牌眼膜的價(jià)格不菲，基礎(chǔ)眼膜產(chǎn)品嘗鮮價(jià)69元/對，高密度版則高達(dá)298元/對。這款眼膜所謂的“可溶性微晶”指的是什么？是否真的是一項(xiàng)“逆齡黑科技”？
可溶性“微晶”在技術(shù)上也稱“微針”，是微針技術(shù)的一種類型，而微針是物理促滲技術(shù)中使皮膚微孔化的一種形式。
從應(yīng)用領(lǐng)域來看，微針技術(shù)整體的應(yīng)用大致可以分為醫(yī)藥醫(yī)療領(lǐng)域和輕醫(yī)美領(lǐng)域，根據(jù)觀研報(bào)告網(wǎng)發(fā)布的《2022年中國微針行業(yè)分析報(bào)告-行業(yè)全景評估與投資規(guī)劃分析》顯示，歐美地區(qū)偏向于將微針用于生物醫(yī)藥，我國則與日韓發(fā)展相似偏向于輕醫(yī)美。
報(bào)告中也指出，其中的可溶性微針因?yàn)橛休^多優(yōu)點(diǎn)，國內(nèi)外在這方面的技術(shù)研究最為豐富，相應(yīng)的我國可溶性微針企業(yè)的競爭也更為激烈。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，今年國內(nèi)就有3家企業(yè)先后獲得投資，3月中科微針（北京）科技有限公司（下文簡稱中科微針）獲阿里投資，6月優(yōu)微（珠海）生物科技有限公司（下文簡稱優(yōu)微生物）獲千驥資本近億元B輪獨(dú)家投資，8月武漢天時(shí)維生物科技有限公司（下文簡稱天時(shí)維）又獲數(shù)千萬元A輪融資。
在國內(nèi)，除了一些可溶性微針生產(chǎn)企業(yè)的融資外，已有不少可溶性微針產(chǎn)品在售。例如天時(shí)維旗下的儷齡之密在售眼膜和面貼膜；中科微針相關(guān)的中科思媄在售眼膜；麥吉麗也有一款微晶眼膜；還有新濟(jì)薇娜的撫紋膜、眼膜等等。
突破真皮層限制，且“可溶”于皮膚
現(xiàn)在化妝品中的可溶性微針事實(shí)上來源于一種新型的經(jīng)皮給藥技術(shù)。1976年，Gerstel 和Place首次提出微針遞送藥物的概念。直到1998年，Henry等發(fā)表了首篇微針技術(shù)遞送藥物的研究。近年來，微針作為一種高效經(jīng)皮藥物輸送的新技術(shù)得到了廣泛研究。
微針是指直徑小于幾十微米、長度為25~2000μm的針狀結(jié)構(gòu)。微針透皮給藥是由數(shù)枚至數(shù)百枚細(xì)小微針組成的陣列，通過刺穿皮膚上角質(zhì)層，產(chǎn)生允許藥物分子直接傳入皮下的通道，實(shí)現(xiàn)藥物輸送；微針給藥具有不易刺激神經(jīng)末梢，不會或較少產(chǎn)生疼痛感等優(yōu)點(diǎn)。
圖：微針刺入皮膚示意圖，截自參考文獻(xiàn)[2]
根據(jù)藥物釋放機(jī)制的不同，微針可以分為實(shí)心微針、中空微針、涂層微針、可溶性微針和水凝膠微針5種類型。
實(shí)心微針在醫(yī)美領(lǐng)域早有應(yīng)用，主要用于疤痕的治療、美白、除皺、去除黃褐斑等，在醫(yī)院和美容院都有微針美容項(xiàng)目。江南大學(xué)副教授杜立永在接受中國國際美博會采訪時(shí)指出，實(shí)心（固體）微針相當(dāng)于美容器械，使用時(shí)需要搭配促滲儀（一種提供振動的小型設(shè)備）。
現(xiàn)在也有企業(yè)開發(fā)出了一種新型的硅納米晶片（納晶），結(jié)合促滲儀，能有效打開皮膚通道，安全、微創(chuàng)地促進(jìn)功效成分吸收，且操作簡單，個(gè)人在家便可以使用。蘇州納通生物納米技術(shù)有限公司便是生產(chǎn)這種納米晶片和相關(guān)儀器的企業(yè)。
與其他類型的微針相比，可溶性微針的制備工藝簡單、制備材料豐富、交叉感染風(fēng)險(xiǎn)低、無尖銳廢棄物殘留，且在一定程度上提高了微針的載藥量，擴(kuò)大了微針的應(yīng)用范圍，也更適合應(yīng)用于化妝品，結(jié)合相關(guān)技術(shù)便能生產(chǎn)出直接使用的微晶貼片。
早在2005年，就有研發(fā)人員制備了首個(gè)可溶性微針。可溶性微針由水溶性材料制備而成，將藥物分散于針體中，使用時(shí)微針根據(jù)“戳和釋放”原理進(jìn)行給藥，即給藥時(shí)微針插入皮膚，針體與皮膚間質(zhì)液接觸后溶解，藥物在局部釋放。
例如上文提到的多個(gè)品牌的眼膜產(chǎn)品，如儷齡之密、麥吉麗、中科思媄等，在使用時(shí)，眼膜貼在眼周，膜上的可溶性微針刺破表皮，一段時(shí)間后，針體與皮膚間質(zhì)接觸溶解，針體內(nèi)的活性成分便由此遞送到皮膚表皮下。
目前，制備可溶性微針最常用的基質(zhì)材料是透明質(zhì)酸鈉（HA）和羧甲基纖維素鈉（CMC-Na），這2種材料被FDA批準(zhǔn)用于非腸道藥物產(chǎn)品。
HA即玻尿酸是一種具有良好生物相容性、高度黏彈性、可塑性、滲透性的生物材料和藥物載體。相對分子質(zhì)量不同的HA，力學(xué)特性不同，制備微針時(shí)可根據(jù)需求選擇不同相對分子量的HA。
現(xiàn)在，HA已廣泛用于可溶性微針的制備，可溶性微針貼于皮膚上時(shí)，HA可在組織液中迅速溶解，并在體內(nèi)進(jìn)行生物降解。HA作為基質(zhì)針體被溶解吸收后，本身對皮膚就有抗皺作用，消費(fèi)者已經(jīng)有了廣泛的認(rèn)知，這也是可溶性微針被開發(fā)用于美容美體的一個(gè)原因。
生產(chǎn)技術(shù)上，目前可溶性微針的制備方法包括溶劑澆鑄、光刻、液滴空氣吹法、3D 打印、拉伸平版印刷法、熱壓、微模塑法和超聲波焊接等。其中，3D打印在該領(lǐng)域的應(yīng)用較為新型，光刻技術(shù)也因其精確性得到一定應(yīng)用（本文不詳細(xì)展開，具體內(nèi)容可參考文獻(xiàn)[2])
國內(nèi)已有品牌和代工廠“入局”，但出眾者寡
據(jù)文獻(xiàn)及相關(guān)資料顯示，目前可溶性微針在藥物遞送領(lǐng)域尚未有上市產(chǎn)品，上市產(chǎn)品均為化妝品?；瘖y品領(lǐng)域應(yīng)用的“搶先一步”某種程度上也推動了可溶性微針的進(jìn)一步發(fā)展。
世界上首個(gè)成功上市的可溶性微針美容產(chǎn)品，是日本Cosmed制藥公司使用透明質(zhì)酸鈉和膠原蛋白研發(fā)的用于美白、祛斑的微針產(chǎn)品MicroHyala ，前文提到的Quanis克奧妮斯便是Cosmed制藥公司旗下的、主要售賣采用玻尿酸微針技術(shù)的抗衰老護(hù)膚品的品牌。
后續(xù)研發(fā)人員也進(jìn)一步開發(fā)了可溶性微針在美容美體方面的應(yīng)用，例如：
Xie等開發(fā)了一種治療皮膚增生性瘢痕的博來霉素載藥可溶性微針（BMN）。BMN具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度插入皮膚，博來霉素可溶性微針可以抑制人增生性瘢痕成纖維細(xì)胞（HHSFB）的增殖和轉(zhuǎn)化生長因子b1（TGF-b1）的分泌，為治療增生性瘢痕提供一條方便、高效、微創(chuàng)的途徑。
Aung等使用HPMC/PVP（羥丙甲纖維素/聚乙烯基吡咯烷酮）基質(zhì)開發(fā)了負(fù)載α-熊果苷的可溶性微針用于皮膚美白，與傳統(tǒng)制劑相比，可溶性微針中α-熊果苷的經(jīng)皮滲透量為凝膠制劑的4倍。
市面上某些產(chǎn)品的有效成分也不限于玻尿酸，部分品牌如中科思媄也會在可溶性微針中注入煙酰胺、光果甘草根提取物、傳明酸等活性成分，讓更多成分遞送至表皮下。
目前在中國市場上的可溶性微針產(chǎn)品主要來源于中日生產(chǎn)，經(jīng)國家藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)查詢系統(tǒng)查詢，國內(nèi)首個(gè)注冊國產(chǎn)特殊化妝品的微晶產(chǎn)品為“高教授微晶祛斑膜”，批準(zhǔn)日期為2021年3月10日。
圖：高教授微晶祛斑膜注冊信息，截自國家藥監(jiān)局化妝品數(shù)據(jù)查詢系統(tǒng)
該產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)為中科微針（重慶）科技有限公司，該公司為中科微針的全資子公司。據(jù)相關(guān)介紹，該產(chǎn)品是中科院理化研究所高云華團(tuán)隊(duì)的研發(fā)成果，高云華也是中科微針的法定代表人。
而國內(nèi)首個(gè)進(jìn)行備案的微晶相關(guān)國產(chǎn)普通化妝品為廣州新濟(jì)薇娜生物科技有限公司（下文簡稱廣州新濟(jì)）的一款微晶眼貼，備案時(shí)間為2017年5月16日，但目前處于“已注銷“狀態(tài)。最早的仍處于正常狀態(tài)的備案信息是優(yōu)微生物的微晶眼貼，備案時(shí)間為2019年9月30日。
根據(jù)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)信息，記者進(jìn)行整理發(fā)現(xiàn)，目前國內(nèi)市場上可溶性微針化妝品生產(chǎn)或銷售的相關(guān)公司約有11家，部分企業(yè)除經(jīng)營品牌外，也提供OEM/ODM合作服務(wù)。
從整理情況來看，目前國內(nèi)市場上可溶性微針產(chǎn)品情況呈現(xiàn)出以下幾個(gè)特點(diǎn)：
1）產(chǎn)品類型主要集中在眼膜
以上表中提到的公司和品牌基本都有眼膜產(chǎn)品，并且將眼膜作為微晶的主打產(chǎn)品，像聽研、麥吉麗、太陽社、克奧妮斯、NAVISION等品牌微晶產(chǎn)品有且僅有眼膜。
提供OEM/ODM服務(wù)的幾家企業(yè)，如天時(shí)維、優(yōu)微生物、中科微針、廣州新濟(jì)等也生產(chǎn)除眼膜之外的面膜、祛痘貼、淡紋貼等產(chǎn)品，原理大同小異，但是微晶中含有的成分、微晶排列的密度以及長度可能有所區(qū)別。
2）提供化妝品OEM/ODM服務(wù)的企業(yè)也生產(chǎn)藥用貼片
表中可以看到，目前國內(nèi)已有幾家企業(yè)提供化妝品微晶的OEM/ODM服務(wù)，但是微晶型化妝品在市面上并沒有引起較大關(guān)注。
不過這幾家企業(yè)除了提供化妝品方面的服務(wù)外，企業(yè)本身也注重可溶性微針?biāo)幱觅N片的生產(chǎn)以及提供相應(yīng)服務(wù)，這在生產(chǎn)質(zhì)量上給予了化妝品一定保證。
3）基質(zhì)載體多為透明質(zhì)酸鈉
上文提到，透明質(zhì)酸鈉是常用的可溶性微針基質(zhì)載體之一，因?yàn)橥该髻|(zhì)酸鈉在皮膚中本身的功效，故在化妝品中更為廣泛應(yīng)用，并且目前產(chǎn)品中宣稱的補(bǔ)水、淡紋功效也主要來源于透明質(zhì)酸鈉。
基質(zhì)材料中能否添加其他更多成分，已有部分產(chǎn)品添加，就這點(diǎn)上，可溶性微針之于實(shí)心微針儀器或者納晶儀器的局限性就顯現(xiàn)出來了。
納晶或者實(shí)心微針儀器可以根據(jù)需要導(dǎo)入滲透多種成分，無需考慮生產(chǎn)問題；但是可溶性微針中添加所需成分時(shí)，仍需考慮該成分能否添加到基質(zhì)中的生產(chǎn)問題。
4）主打微晶產(chǎn)品的品牌還未被大眾熟知
目前，微晶產(chǎn)品處于一種“品牌為人知，但產(chǎn)品不為人知”或干脆“品牌、產(chǎn)品均不為人知”的情況。表中提到的公司和品牌以微晶產(chǎn)品主打且擁有一定知名度的，僅有日本的Quanis克奧妮斯。
圖：截自克奧尼斯天貓旗艦店
技術(shù)上“不斷向前”，使用上存在不良反應(yīng)
隨著可溶性微針的進(jìn)一步應(yīng)用，生產(chǎn)技術(shù)上朝著細(xì)化和多樣化的方向發(fā)展。目前，可根據(jù)治療需求選擇不同的制備材料及針體形狀，制備出快速釋放、控釋、緩釋以及刺激響應(yīng)釋放藥物等新型可溶性微針。
前段時(shí)間，優(yōu)微生物便推出了獨(dú)有的子彈頭形狀的微晶，能減少微晶體進(jìn)入皮膚的阻力和增加滲入皮膚內(nèi)的體積，并且在承載量和可承受的按壓力度上都更優(yōu)于其他形狀。
圖：截自優(yōu)微生物公眾號
另外，不久前，新濟(jì)集團(tuán)旗下廣州新濟(jì)藥業(yè)有限公司和廣州新濟(jì)薇娜生物科技有限公司共同申請的微針芯片和制備方法專利（Microneedle Chip and Manufacturing Method Thereof）獲由美國專利商標(biāo)局頒發(fā)的專利授權(quán)（專利號：US11452853）。
據(jù)悉，該專利為精密微灌注芯片制備技術(shù)，該技術(shù)通過特定的模具直接微灌注形成微晶芯片，是目前最可能大批量生產(chǎn)可溶性微晶芯片的方法?？煽朔后w的粘度、液面張力、空氣栓等問題，使溶液及膠體狀液體進(jìn)入微孔，最終成型，形成可溶性微晶芯片，能產(chǎn)業(yè)化、自動化且系統(tǒng)化地生產(chǎn)。
上文提到，含有微晶名稱的可溶性微針產(chǎn)品都已經(jīng)進(jìn)行過普通化妝品的備案或特殊化妝品的注冊，但可溶性微針本身以及生產(chǎn)、評價(jià)上仍然存在一些問題：
1）技術(shù)上的一些“困境”
大多數(shù)聚合物材料和碳水化合物制備可溶性微針時(shí)機(jī)械強(qiáng)度不足，刺入皮膚時(shí)可能發(fā)生彎曲、斷裂等情況，影響微針的療效。此外，可溶性微針的工業(yè)化生產(chǎn)需要無菌條件，批量生產(chǎn)面臨許多困難需要進(jìn)一步解決。
2）存在不良反應(yīng)
可溶性微針在使用時(shí)，制備用的聚合物在體內(nèi)溶解后可能會有部分沉積于皮膚中，形成肉芽、局部產(chǎn)生紅斑或積聚在體內(nèi)器官中，長期產(chǎn)生的影響目前尚不完全清楚。目前發(fā)現(xiàn)的常見不良反應(yīng)包括作用部位出現(xiàn)輕微、短暫的紅斑和水腫。
3）尚未有完善的質(zhì)量評價(jià)體系
關(guān)于使用可溶性微針后皮膚刺激性和恢復(fù)情況的質(zhì)量評價(jià)，曾有科學(xué)家試圖通過一種“Draize”方法量化使用微針前后皮膚產(chǎn)生紅斑、水腫的程度來評價(jià)微針對皮膚的刺激性，但存在主觀性問題。
也有用經(jīng)皮水分丟失（TEWL）來評價(jià)微針使用前后皮膚的恢復(fù)情況，但需要考慮由于皮膚的彈性微針給藥通道恢復(fù)，TEWL值會隨著時(shí)間的推移而緩慢降低的情況。
除了對皮膚刺激性需要作出評價(jià)外，可溶性微針的物理特性、機(jī)械強(qiáng)度、體外滲透性、體內(nèi)藥代動力學(xué)以及穩(wěn)定性等方面都需要完善的評價(jià)體系和標(biāo)準(zhǔn)，但目前并未建立。在化妝品領(lǐng)域僅有藥監(jiān)局的化妝品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)可以進(jìn)行輔助監(jiān)督管理。
目前，可溶性微針在化妝品領(lǐng)域的應(yīng)用還未被消費(fèi)者所熟知，生產(chǎn)技術(shù)和評價(jià)體系上也存在一些問題待解決，但是作為一項(xiàng)經(jīng)皮滲透技術(shù)仍然具有許多優(yōu)點(diǎn)且被看好，我國的可溶性微針相關(guān)企業(yè)競爭或?qū)⒅饾u顯現(xiàn)。
參考文獻(xiàn)：
[1]楊曼麗、周明月、胡雪情、陳風(fēng)、何聰芬、賈焱. 化妝品經(jīng)皮滲透研究進(jìn)展——評價(jià)方法及促滲技術(shù)[J]. 日用化學(xué)工業(yè), 2020, 50(11):6.
[2]李銳婷, 李麗云, 孫文強(qiáng),等. 可溶性微針的研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)進(jìn)展, 2021, 45(6):7.
[3]Xie Y, Wang H, Mao J, et al. Enhanced in vitro efficacy for inhibitinghypertrophic scar by bleomycin-loaded dissolving hyaluronic acidmicroneedles[J]. J Mater Chem B, 2019, 7(42): 6604-6611
[4]Aung N N, Ngawhirunpat T, Rojanarata T, et al. HPMC/PVPdissolving microneedles: a promising delivery platform to promotetrans-epidermal delivery of alpha-arbutin for skin lightening [J]. AAPSPharmSciTech, 2019, 21(1): 25.DOI: 10. 1208/s 12249-019-1599-1.