文|氨基觀察

過去一年，美國生物科技板塊經(jīng)歷了有史以來的最大回撤之一，眾多biotech在這波寒潮中斷臂求生。但總有人是例外，Immunocore則是“例外”中的“例外”。

今年3月份，Immunocore也曾經(jīng)歷寒冬，股價創(chuàng)下歷史新低，市值跌至8.83億美金。但很快，Immunocore就擺脫了地心引力，逆流而上。

如今，Immunocore股價63.27美元/股，較低點上漲了243%。股價持續(xù)大漲之后，公司市值已攀升至30.31億美金，不斷創(chuàng)下新高。

改變Immunocore命運的，是其1月份獲批上市的T細胞受體（TCR）療法Kimmtrak。

作為全球首個獲批上市的TCR療法，Kimmtrak沒有讓Immunocore失望，其不斷攀升的銷售額，使得市場對公司的預(yù)期不斷走高。

當然，Kimmtrak助長的，不僅是Immunocore的股價，還包括TCR療法的戰(zhàn)火。

01 有望成為實體瘤“克星”

想要了解TCR治療藥物，首先要搞清楚TCR的真面目。

TCR是T細胞表面的特異性受體，能夠識別組織相容性復(fù)合物-多肽綜合體（MHC）。

MHC的作用是將細胞內(nèi)的蛋白分解后的片段呈現(xiàn)在細胞表面，TCR通過與MHC相結(jié)合來判斷靶細胞是否正常，如果T細胞發(fā)現(xiàn)MHC呈現(xiàn)出的蛋白片段是變異的，就會當機立斷殺死靶細胞。

在人體中，幾乎所有細胞表面都能表達MHC。如果能從其中挑選出一批可特異性識別腫瘤抗原的TCR表達在T細胞表面，那么這些T細胞就能夠具備特異性殺傷腫瘤的能力。

實際上，有關(guān)TCR療法的概念，早在1986年就由巴塞爾免疫研究所的Michael Steinmetz博士提出。

Michael Steinmetz將一個T細胞的 TCR 基因轉(zhuǎn)移到另一個T細胞中，從而賦予第二個T細胞相同的抗原特異性，這是當今TCR療法的祖先。

只是，在TCR療法的后續(xù)開發(fā)過程中，因為安全性等問題遭受過嚴重的挫折，導(dǎo)致前進緩慢。

后來，由于CAR-T細胞療法近來取得的卓越成功，TCR療法的研究相對不那么引人關(guān)注。但這并不意味著，TCR療法就不值得關(guān)注了。

相反，在治療實體瘤方面，TCR療法可能更有優(yōu)勢。出現(xiàn)這種差異的原因在于，二者識別抗原的機制截然不同。CAR細胞識別的是腫瘤表面抗原，所以其對于表面抗原暴露程度更高的血液瘤效果較好。

而TCR可識別MHC分子呈遞的細胞內(nèi)抗原片段，識別的是細胞內(nèi)部的癌癥抗原，能夠滲透到腫瘤內(nèi)部發(fā)揮作用，使得TCR在對抗實體瘤時效果更佳。

并且，由于細胞表面蛋白在總蛋白中只占不超過10%，其他蛋白都在細胞內(nèi)部。所以，TCR療法可識別的靶點數(shù)量可達到90%，遠超CAR能識別的靶點數(shù)量。

伴隨著靶點數(shù)量增加的，是更加廣闊的想象空間。TCR療法的種種優(yōu)勢，吸引了不少藥企加入研發(fā)。

02 被TCR療法改變軌跡的Immunocore

一眾選手中，率先撞線的是Immunocore公司。

正如上文所說，今年1月份，Immunocore公司拿下這一賽道首勝，其TCR療法Kimmtrak成功獲批上市。

Kimmtrak是一種雙抗，由工程化改造的TCR以及抗CD3的scFv組成。其中，經(jīng)過工程化改造后TCR結(jié)構(gòu)域能夠識別并結(jié)合到腫瘤細胞表面，抗CD3抗體則會召集T細胞至腫瘤細胞周圍。

簡單來說，Kimmtrak的兩只手，直接把腫瘤細胞和T細胞拉到了一起，使得T細胞近距離殺傷腫瘤。

在三期臨床試驗中，Kimmtrak的表現(xiàn)沒有讓人失望。

結(jié)果顯示，與其他療法（82%帕博利珠單抗；12%伊匹木單抗；6%達卡巴嗪）相比，Kimmtrak單藥在總生存期方面更具優(yōu)勢：

Kimmtrak組的中位總生存期為21.7個月，對照組為16.0個月，患者的死亡風險降低了49%。并且，在安全性方面良好，并沒有出現(xiàn)4級以上毒副作用。

基于這一研究結(jié)果，今年1月26日，F(xiàn)DA批準了Kimmtrak上市，用于治療HLA-A*02:01基因型、轉(zhuǎn)移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤。

值得一提的是，這是40年來治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的第一種新療法。

基于此，華爾街的分析師們，對于這款First in class藥物頗為看好，預(yù)計今年Kimmtrak的銷售額將達到1.574億美元。

從Immunocore的三季報來看，這一目標似乎不難完成。前九個月，Kimmtrak的銷售額已達7450萬英鎊，約9000萬美元。

華爾街對Immunocore的看好，更直觀的體現(xiàn)是在股價上。即便在生物制藥寒冬之下，Immunocore的股價仍然一路走高，從年初低點到如今，Immunocore股價上漲了243%。

當然了，華爾街的看好不僅僅是源于對Kimmtrak的期待，更是源于對Immunocore技術(shù)的期待。

除了Kimmtrak之外，Immunocore公司管線中還有基于相同技術(shù)平臺的六種療法在研，針對的都是一些臨床未滿足的疾病，比如乙肝、艾滋病的治療。

試想一下，如果這些產(chǎn)品都能復(fù)制Kimmtrak的成功，那么背后的想象空間絕對不會小。

03 不斷被點燃的TCR療法戰(zhàn)火

Kimmtrak的成功，對于整個TCR療法來說，注定影響深遠。

此前，全球免疫與細胞療法，僅在針對血液瘤細胞高表達的膜外靶點有數(shù)個CAR-T療法獲批，針對實體瘤細胞膜內(nèi)靶點，尚無任何細胞治療藥物獲批。

KIMMTRAK雖然并非TCR-T細胞療法，但已經(jīng)通過同時靶向T細胞受體與實體瘤細胞跨膜蛋白抗原靶點，實現(xiàn)了提高T細胞對實體瘤的殺傷力而達到療效。

TCR療法在實體瘤領(lǐng)域的潛力，決定了這一賽道自帶吸引力。畢竟與血液瘤相比，實體瘤擁有者更廣闊的天地。

也正因此，基于T細胞受體的創(chuàng)新藥研發(fā)熱潮越演越熱，其中最熱門的方向，當屬于CAR-T療法的同胞兄弟TCR-T療法。

CAR-T的改造是給T細胞“換頭”，將T細胞取出人工安裝識別腫瘤的“導(dǎo)航裝置”CAR和免疫“啟動器“后，再回輸?shù)饺梭w內(nèi)發(fā)揮精準治療作用。

TCR-T療法，則是直接改造T細胞結(jié)合腫瘤抗原的“探頭”TCR，篩選出一些能夠特異性識別腫瘤的TCR序列將其導(dǎo)入到T細胞中，使得原來不能識別腫瘤的T細胞能夠有效地識別并殺傷腫瘤細胞。

在海外，Immunocore便是TCR-T療法的引領(lǐng)者，此外還有Immatics、Medigene、Adaptive、Lion TCR等一眾藥企也在TCR-T領(lǐng)域不斷追趕。

國內(nèi)，同樣有不少選手看到了TCR-T療法的機會，包括香雪制藥、可瑞生物、優(yōu)瑞科生物、藥明巨諾等多家企業(yè)先后加入這一賽道。

雖然大部分選手在TCR療法的研究還處于早期，但TCR療法的潛力并不低。期待TCR療法，也能如CAR-T改變血液瘤的治療一樣，改變實體瘤治療的未來。