文｜動脈新醫(yī)藥

過去三個月，動脈新醫(yī)藥對類器官、器官芯片或其他上游公司進行了系列訪談，并統(tǒng)一歸類到了“類器官”這一寬泛的領(lǐng)域。上月底，我們的類器官行業(yè)盤點文章發(fā)出后，得到一些資深業(yè)內(nèi)人士反饋：雖然行業(yè)發(fā)展迅速，但把所有相關(guān)公司歸為類器官賽道并不準確，國內(nèi)對類器官與器官芯片的界定與理解也存在模糊地帶。

有關(guān)注該領(lǐng)域的投資人也表達了相同的觀點，他直接指出：“相比于歐美同行，在行業(yè)認知上，我們還是有一些差距的，整個產(chǎn)業(yè)鏈甚至包括監(jiān)管機構(gòu)，對概念的認知理解都在升級迭代的過程中。”

在行業(yè)發(fā)展早期，有定義模糊或分歧是正常現(xiàn)象。但隨著近期動脈新醫(yī)藥訪談的進一步深入，我們越來越意識到，“類器官“和“器官芯片”的概念厘清與逐步規(guī)范，對之后行業(yè)有序競爭和發(fā)展有多么重要，也只有這樣，國內(nèi)相關(guān)產(chǎn)業(yè)才能與歐美看齊甚至有所超越。

“在國內(nèi)，以后關(guān)于類器官、器官芯片的定義會被一再討論，也一定會越來越清晰?！币晃毁Y深業(yè)內(nèi)人士說，“當(dāng)然，我們也需要監(jiān)管機構(gòu)，比如CDE去推動這件事?！?/p>

當(dāng)我們在討論“類器官”時，我們在討論什么？

這個已經(jīng)被用得太多的句式，卻十分適用于目前的“類器官“行業(yè)。

首先，我們看到，國內(nèi)外討論的重心有所不同。目前國內(nèi)的相關(guān)政策，還是較為強調(diào)“類器官”這一概念，如2021年科技部下發(fā)的通知中，把“基于類器官的惡性腫瘤疾病模型”列為“十四五”國家重點研發(fā)計劃中首批啟動重點專項任務(wù)。CDE也是將類器官列入基因治療及針對基因修飾細胞治療產(chǎn)品的指導(dǎo)原則當(dāng)中，“當(dāng)缺少合適的動物模型滿足試驗需要時，可以使用類器官等替代性模型開展試驗”。

如果觀察歐美公司的業(yè)務(wù)與產(chǎn)品，以及美國政府的相關(guān)文件，可以發(fā)現(xiàn)更多提及的是“器官芯片”與“微生理系統(tǒng)”概念。

如美國眾議院在今年6月通過的《2022年食品和藥品修正案》，是將器官芯片和微生理系統(tǒng)作為獨立的藥物非臨床實驗評估體系納入法案。今年的里程碑事件，F(xiàn)DA批準的也是基于“器官芯片”研究獲得臨床前數(shù)據(jù)的新藥（NCT04658472）進入臨床試驗等。

美國NIH、FDA和國防部更是早在2011年就牽頭推出了 “微生理系統(tǒng)” 計劃（MPS 計劃），把器官芯片技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用上升到國家戰(zhàn)略層面。經(jīng)過十余年的發(fā)展，美國政府與各高校科研機構(gòu)、藥企、生物科技公司，甚至科技巨頭合作，不斷展開測試，完善器官芯片的標(biāo)準，以促進它作為藥物研發(fā)新技術(shù)的開發(fā)和使用。

經(jīng)過10多年的探索，F(xiàn)DA對于微生理系統(tǒng)與器官芯片的定義與要求在持續(xù)進化。在FDA給出的定義中，器官芯片是微生理系統(tǒng)（MPS）的一個子集，微生理系統(tǒng)的設(shè)計旨在為細胞提供和支持物理（溫度、pH 和氧氣）/生化/電氣/機械（流動或拉伸）/結(jié)構(gòu)/形態(tài)等條件，能夠具有器官或組織功能。

在動脈新醫(yī)藥的訪談中，行業(yè)人士傾向于將類器官和器官芯片歸為兩條不同路線。類器官指利用成體干細胞或多能干細胞進行體外三維培養(yǎng)而形成的具有一定空間結(jié)構(gòu)的組織類似物，通過原代細胞培養(yǎng)或通過iPSC培養(yǎng)，可成為一種人源化細胞的來源，屬于發(fā)育生物學(xué)概念，常被提及的類器官鼻祖Hans Clevers就是發(fā)育生物學(xué)出身。

器官芯片則是多學(xué)科高度交叉的前沿技術(shù)，涵蓋了物理、化學(xué)、生物學(xué)、材料學(xué)、工程學(xué)和微機電等多個學(xué)科。器官芯片本身是精密儀器，能夠為兩種或兩種以上的細胞培養(yǎng)提供環(huán)境，且通過灌流方案實現(xiàn)細胞在動態(tài)受力狀態(tài)下的長期培養(yǎng)，最重要的，是能夠為實現(xiàn)器官功能提供必要的支持。

比如Emulate的芯片具有真空裝置，可以通過擠壓伸縮模擬肺泡的收縮、腸道的蠕動等等功能。

簡單對比兩者，就是類器官無法系統(tǒng)化，對人體環(huán)境模擬能力有限，即類器官是對人體微小組織的模擬，藥物代謝、器官之間的相互作用等必須靠器官芯片承載，如果想逐漸代替動物模型、在藥物研發(fā)中發(fā)揮價值，最終需要器官芯片完成。

援引行業(yè)人士觀點，類器官與器官芯片“兩者并不沖突”，器官芯片建模時需要類器官作為來源，高質(zhì)量的類器官，且“兩者總歸要合二為一的，也就是走向‘醫(yī)工結(jié)合’”。

除了類器官和器官芯片，我們也觀察到國內(nèi)還有一些其他概念名詞。比如腫瘤類器官，讓人困惑的地方在于：腫瘤本身并非器官。但從相關(guān)公司的業(yè)務(wù)介紹來看，腫瘤類器官應(yīng)是對照tumoroids（有譯為腫瘤小體或類腫瘤）一詞，即：將患者腫瘤組織分離打碎成相同規(guī)格的微球，在體外建立類似體內(nèi)的微環(huán)境中進行3D培養(yǎng)。

海外公司Xilis就是專注這一業(yè)務(wù)，通過Xilis的技術(shù)平臺，癌癥患者的組織樣本可維持與原發(fā)組織樣本中發(fā)現(xiàn)的相同的異質(zhì)性腫瘤微環(huán)境，從而代表患者的完整疾病狀態(tài)。

類器官芯片一詞，也有不少公司在使用，但本身器官芯片是無法養(yǎng)類器官的，因為器官芯片和類器官是兩種形態(tài)，前者是模擬血管的灌流狀態(tài)，而類器官的操作方法是用粘稠度很高的膠讓細胞分化。

不過根據(jù)類器官芯片的闡述，更多是指將器官芯片與類器官相整合，促進類器官結(jié)構(gòu)更仿生，功能更成熟等。但如果從這一點出發(fā)，類器官本就是器官芯片的一種細胞來源，可以把分化好的類器官提取出來鋪到芯片上，從而模擬人體系統(tǒng)。

商業(yè)化探索，行業(yè)去偽存真，都需撥開概念“云霧”

在行業(yè)發(fā)展早期，有各種各樣的名詞、概念出現(xiàn)是正常的現(xiàn)象。但類器官與器官芯片技術(shù)已走出了實驗室，甚至來到臨床醫(yī)生和患者面前，行業(yè)急需撥開概念的“云霧”。

目前，類器官和器官芯片公司在產(chǎn)業(yè)鏈條上可以有多種定位，如更專注上游材料，通過材料創(chuàng)新以及提升類器官培養(yǎng)的自動化水平，提高類器官的經(jīng)濟性、準確性和可重復(fù)性；或者以提供器官芯片產(chǎn)品和配套儀器為主，如Emulate和Mimetas；又或面向臨床應(yīng)用進行開發(fā)，通過自動化儀器為腫瘤患者提供個性化治療；也有既提供產(chǎn)品也為提供CRO藥物測試等服務(wù)，如InSphero；還有一些公司更偏向于biotech公司，希望結(jié)合器官芯片進行疾病建模，再結(jié)合AI、干濕結(jié)合等方法去發(fā)現(xiàn)新的靶點。

在商業(yè)化嘗試上，公司業(yè)務(wù)不會朝著一個方向走，在摸索和探索的過程中，很多公司是多線并進的。

例如，在國內(nèi)，就有公司的定位是“做整個類器官和器官芯片行業(yè)”。雖然戰(zhàn)略重心在器官芯片業(yè)務(wù)，也更看好器官芯片未來的發(fā)展前景，但是考慮到目前國內(nèi)市場的特點，“同時不愿意放棄類器官這么大的一個市場。”

也有公司最開始走“生物線”，做材料以及類器官模型，之后引用微流控技術(shù)，希望向器官芯片業(yè)務(wù)拓展。同時還可以看到一些公司定位于biotech或pharma tech，將類器官和器官芯片用作技術(shù)手段。

動脈新醫(yī)藥觀察到，國內(nèi)的類器官與器官芯片公司較為普遍的路徑是：第一階段，開發(fā)類器官模型、芯片，布局精準醫(yī)療藥敏篩查領(lǐng)域。第二階段，基于藥敏篩查積累的數(shù)據(jù)逐步和藥企合作，布局藥物適應(yīng)癥拓展或試水新藥研發(fā)。最后，一些公司會前瞻性地儲備布局再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

國內(nèi)公司紛紛將精準醫(yī)療作為起步業(yè)務(wù)，和國內(nèi)市場環(huán)境有關(guān)。中國作為生物醫(yī)藥領(lǐng)域潛在的最大市場，具有市場規(guī)模的優(yōu)勢。特別是在臨床上面，每年都有幾百萬的新增腫瘤患者，患者群體龐大。

這樣的嘗試是合乎情理的，我們也看到國內(nèi)很多公司在努力解決倫理合規(guī)的問題，即：類器官原料從何而來，取樣如何合法，應(yīng)該受到什么樣的監(jiān)管，以及最終是否可用于盈利性目的。

但從歐美國家來看，器官芯片從很早就和藥物研發(fā)緊密掛鉤。

美國器官芯片研究第I期可追溯至2012年，開發(fā)最基礎(chǔ)的芯片與類器官和細胞；第II期研究從2015年開始，將芯片與細胞結(jié)合在一起，并與包括葛蘭素史克在內(nèi)的40家藥廠發(fā)起藥物測試合作；第III期研究自2017年開始，構(gòu)建了多種疾病模型，并用藥物對疾病模型進行篩選。

目前在全球范圍內(nèi)，也是美國在主導(dǎo)對這項技術(shù)的定義和應(yīng)用。想要在這項關(guān)鍵的生物技術(shù)上取得進展，就必須與國際前沿進展看齊。

有器官芯片公司的技術(shù)負責(zé)人表示：“器官芯片的最終目標(biāo)是在體外也能進行正確的藥物評價，不能為了做芯片而做，而是要在現(xiàn)有工業(yè)條件的基礎(chǔ)下，設(shè)計一個具有功能性能夠滿足標(biāo)準的芯片?！?/p>

舉例來說，在FDA規(guī)定的標(biāo)準中，肝臟芯片要有4種細胞，cyp450酶活性能持續(xù)14到28天，才被認為是合格的。

在動脈新醫(yī)藥的訪談中發(fā)現(xiàn)，也有不少投資人意識到類器官和器官芯片的價值最終會釋放在B端，有資深投資人坦言：“如果只是用樣本做測試，那類器官模型基本就可以解決了。但是如果想做新藥的研發(fā)，最后一定還是要落到器官芯片，這塊業(yè)務(wù)也是最‘正途’的?！?/p>

行業(yè)已經(jīng)處于商業(yè)化探索過程中，因此對類器官與器官芯片技術(shù)的“定義”顯得尤為重要。

今年下半年FDA各種利好政策法案的出現(xiàn)，引發(fā)國內(nèi)市場關(guān)注與公司的集中曝光，但也不乏“渾水摸魚者”：將業(yè)務(wù)向類器官概念貼靠，或者對自身技術(shù)有超出事實的闡述，以期在熱潮中抬高估值。

只有明確定義，撥開云霧，或者說是“去偽存真”，真正有價值的新技術(shù)才能凸顯出來，得到市場的認可，釋放更多商業(yè)化可能，并規(guī)范行業(yè)的發(fā)展路徑。

如果一直混淆視聽，缺乏清晰行業(yè)定義與規(guī)定，可能會出現(xiàn)亂象，重蹈早年細胞治療領(lǐng)域的一些覆轍，市場爆發(fā)不僅不會促進行業(yè)的發(fā)展，還會傷害到類器官與器官芯片技術(shù)本身。

新技術(shù)成長，需要“愛護”

當(dāng)前沿技術(shù)的應(yīng)用前景逐漸浮現(xiàn)時，人們會習(xí)慣性地將新賽道與過往賽道做對比，幫助判斷賽道的規(guī)模性與成長性。

有說法將類器官與器官芯片賽道類比于2014年或者2015年的NGS，在無創(chuàng)產(chǎn)前篩查、罕見未診斷疾病、腫瘤伴隨診斷等方向上，NGS已經(jīng)提示了相應(yīng)的效用和收益。Hans Clevers把類器官定義為NGD，即Next Generation Diagnosis，相對于NGS來說，NGD更處于一個快速的成長期。對應(yīng)地，有人期待類器官賽道跑出自己的Illumina。

也有將類器官歸類于生命科學(xué)工具，邏輯與CRO行業(yè)類似，有賣水人的角色和邏輯，以及抗風(fēng)險能力和自身營收能力，可看到階段性里程碑。

一個新技術(shù)出現(xiàn)，開始肯定會被賦予很大的想象空間，會被預(yù)期能解決很多問題。但在真正執(zhí)行過程中就遇到更多具體困難，行業(yè)會再慢慢冷靜下來，然后這里面最能體現(xiàn)價值的一部分又會逐漸地被認可。

類器官和器官芯片領(lǐng)域規(guī)?；砷L所面對的主要問題是仍缺乏標(biāo)準化，這是行業(yè)與投資人的共同認知。

大橡科技CEO周宇表示：“器官芯片的功能指標(biāo)達到什么程度才能應(yīng)用于藥企的研發(fā)管線，其實這些標(biāo)準已經(jīng)有了，只是暫時還未受到監(jiān)管機構(gòu)或官方認證，但我們在開發(fā)這些模型的時候，都應(yīng)把這些標(biāo)準作為參考?！?/p>

“怎么能讓藥企大規(guī)模地使用器官芯片來做這個藥物研發(fā)？這要看藥監(jiān)局的政策，如果藥監(jiān)局能夠接受器官芯片測試的數(shù)據(jù)作為臨床前研究數(shù)據(jù)的一部分，比如細化到某個肺泡芯片做出來的數(shù)據(jù)能代替動物實驗，那么指向性就非常明顯，藥企也會去用的?！睆?fù)星醫(yī)藥旗下基金復(fù)健資本董事總經(jīng)理周志博直言道，“現(xiàn)在為什么沒有到這一步？就是驗證的數(shù)據(jù)不足?！?/p>

沒有標(biāo)準指導(dǎo)，或者缺乏非常有效的實際案例，難以讓監(jiān)管機構(gòu)或下游客戶完全信任。

我們看到國內(nèi)類器官與器官芯片公司對下游客戶的需求把握能力在逐步提升，比如去滿足藥企嚴格的數(shù)據(jù)要求：藥篩的臨床數(shù)據(jù)是否完整，是否有藥物耐受的數(shù)據(jù)，疾病模型建立以后的穩(wěn)定性，等等?；蛘呤强焖倭私馑幤笮枰脑囼灄l件，能夠根據(jù)藥企研發(fā)的需求改進器官芯片的測試環(huán)境。

國內(nèi)也正在制定類器官模型與器官芯片的各項標(biāo)準。今年9月舉行的干細胞創(chuàng)新平臺大會發(fā)布了干細胞領(lǐng)域一系列相關(guān)標(biāo)準，其中包括《人腸癌類器官》《人腸道類器官》團體標(biāo)準；東南大學(xué)顧忠澤教授團隊牽頭制定的《皮膚芯片通用技術(shù)要求》也已立項公示。不少公司在國際性的器官芯片或微生理系統(tǒng)相關(guān)組織上占有一席之地，和全球范圍內(nèi)的同行站在一起討論，爭取中國在技術(shù)上的話語權(quán)。

總體來說，在“類器官”和“器官芯片”這樣一個具有戰(zhàn)略意義的領(lǐng)域，形成共識既需要頂層設(shè)計與指導(dǎo)，也需要行業(yè)人士推動。

正如此前丹望醫(yī)療創(chuàng)始人華國強博士在動脈新醫(yī)藥的主題活動上所講，“類器官和器官芯片技術(shù)就像旭日東升，但是也需要我們來愛護技術(shù)，讓它慢慢成熟、規(guī)范起來?！?/p>