文|動(dòng)脈網(wǎng)
2022年11月1日，強(qiáng)生發(fā)布公告稱將收購Abiomed全部的股份。強(qiáng)生將通過全現(xiàn)金方式，以每股380美元的預(yù)付價(jià)格完成該交易，收購包括現(xiàn)金在內(nèi)的前期估值（含公司現(xiàn)金）達(dá)166億美元。若未來達(dá)成既定商業(yè)和臨床試驗(yàn)里程碑，Abiomed的股東還將額外獲得最高每股35美元現(xiàn)金權(quán)益。
這筆交易稱得上巨額，2019年強(qiáng)生出手收購手術(shù)機(jī)器人企業(yè)Auris Health時(shí)，金額為34億美元，已震撼業(yè)內(nèi)。此次收購Abiomed價(jià)格高達(dá)166億美元，可見強(qiáng)生對于Abiomed的看重。
在強(qiáng)生看中之前，Abiomed已經(jīng)叱咤美股，是美股2009年至2019年間14支十倍醫(yī)藥股之一。
Abiomed的發(fā)展過程稱得上傳奇，研發(fā)人工心臟的Abiomed曾一度瀕臨破產(chǎn)，后轉(zhuǎn)換賽道依靠介入式心臟泵，不僅起死回生，還逆勢大幅增長。
關(guān)于Abiomed，除了逆襲增長的故事需要拆解。被強(qiáng)生巨額收購后，更大的看點(diǎn)在于未來的增長點(diǎn)，強(qiáng)生愿意重金押注的臨床試驗(yàn)里程碑何在？Abiomed如何延續(xù)其增長神話？動(dòng)脈網(wǎng)采訪了業(yè)內(nèi)人士。
Abiomed逆襲之路，依靠介入人工心臟實(shí)現(xiàn)年入10億美元
Abiomed由航天工程師成立于1981年，剛成立的Abiomed旨在開發(fā)全世界第一個(gè)全人工心臟。
人工心臟是一種復(fù)雜的植入式醫(yī)療器械，用于替代心臟泵血功能，維持血液循環(huán)。
人工心臟分類按照植入方式可以分為外科植入式和介入式。而按照功能分可分為心室輔助裝置（Ventricular Assist Device，VAD）和全人工心臟（Total Artificial Heart，TAH）。二者相較，心室輔助裝置是目前臨床應(yīng)用最廣的人工心臟系統(tǒng)。VAD按照其輔助的類型又可以分為左心室輔助裝置（LVAD）、右心室輔助裝置（RVAD）、雙心室輔助裝置（BiVAD），其中以左心室輔助裝置臨床應(yīng)用最廣。
制造全人工心臟的路線并沒有讓Abiomed獲得成功，在2004年左右，由于全人工心臟臨床試驗(yàn)的失敗，Abiomed股價(jià)大跌，公司瀕臨破產(chǎn)。
此后經(jīng)過一系列變革措施，Abiomed成功觸底反彈，成為美股成長最快的醫(yī)療器械公司。
Abiomed起死回生的關(guān)鍵分為三步：換富有商業(yè)經(jīng)驗(yàn)的CEO；收購Impella；開辟Impella系列產(chǎn)品心內(nèi)科適應(yīng)癥。
第一步是換CEO。2004年，在原CEO辭職后，新CEO Mike Minogue開始掌舵Abiomed，Mike Minogue曾在GE工作多年，在癌癥、心血管成像領(lǐng)域積累了多年的銷售經(jīng)驗(yàn)。
第二步是收購，Mike Minogue在2005年收購了一家德國企業(yè)Impella CardioSystems，把公司的發(fā)展賽道從全人工心臟(TAH)切換到介入式心室輔助裝置（pVAD）。
Impella CardioSystems的核心產(chǎn)品Impella是一種介入式心室輔助裝置，工作原理簡單來說是將血液直接從左心室吸入主動(dòng)脈，從而維持生理流動(dòng)。通過將葉輪和微型電機(jī)經(jīng)股動(dòng)脈送至升主動(dòng)脈；將導(dǎo)管送至左心室，導(dǎo)管的流入口位于左心室流出道，流出口位于升主動(dòng)脈。導(dǎo)管頭端的微型軸流泵運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，導(dǎo)管將血液從左心室抽吸出，輸送至升主動(dòng)脈。以此來增強(qiáng)血液灌注，減少心肌氧耗。
Impella產(chǎn)品示意
第三步，Abiomed擴(kuò)大Impella適應(yīng)癥，將其打造成獨(dú)一無二的爆款。在Abiomed收購前，Impella主要用于心外科手術(shù)中，經(jīng)過適應(yīng)癥拓展，Impella逐漸獲批應(yīng)用治療心源性卒中、高危PCI的循環(huán)支持，切入了手術(shù)基數(shù)達(dá)百萬的心內(nèi)科市場。而且至今，Impella依然是唯一獲得美國FDA批準(zhǔn)的經(jīng)皮心臟泵技術(shù)
心擎醫(yī)療醫(yī)學(xué)市場部的總監(jiān)袁寧寧告訴動(dòng)脈網(wǎng)：“2016年是Impella多個(gè)適應(yīng)癥獲批的關(guān)鍵時(shí)點(diǎn)，2016年，Impella相繼獲批應(yīng)用于治療心源性休克和輔助高危性PCI。獲批后Impella系列的銷量呈現(xiàn)快速增長。2018年也是其發(fā)展的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，在高危PCI適應(yīng)癥中，Impella從EF值（射血分?jǐn)?shù)）異?；颊咄卣沟紼F值正常患者高危PCI保護(hù)。進(jìn)一步刺激了Impella在心內(nèi)科的增長。”
在Impella的增長過程中，高危PCI適應(yīng)癥是最大的細(xì)分市場。PCI手術(shù)基數(shù)龐大，根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，在美國，PCI手術(shù)量已由2015年的592700例增至2021年的100萬例。
高危PCI (HR-PCI) 定義主要取決于患者、病變和臨床表現(xiàn)等三個(gè)特異性特征。患者特征包括高齡、糖尿病、慢性腎臟病、既往心肌梗死、嚴(yán)重外周動(dòng)脈疾病和左心室功能受損（LEVF≤30%～35%）、重度肺動(dòng)脈高壓、嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病或慢性肝病等。病變特征包括無保護(hù)左主干病變、分叉或口部病變、靜脈橋血管病變、嚴(yán)重鈣化病變或慢性完全閉塞病變?；颊吲R床表現(xiàn)特征影響預(yù)后，心源性休克或急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者接受 PCI 時(shí)發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。[1]
袁寧寧指出：“不同的醫(yī)生對于高危PCI的認(rèn)知不同，有的醫(yī)生認(rèn)為PCI手術(shù)中有5%是高危PCI手術(shù)，也有醫(yī)生認(rèn)為PCI手術(shù)中30%的手術(shù)可以看作高危PCI手術(shù)?！睆奈覈R床趨勢來看，高危PCI病例數(shù)量越來越多。
在高危PCI中，Impella主要提供機(jī)械循環(huán)支持。臨床使用的經(jīng)皮機(jī)械循環(huán)輔助支持 (PMCS) 裝置包括主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏泵 (IABP) 、靜脈-動(dòng)脈體外膜肺氧合（VA-ECMO）、Impella、TandemHeart。
相比于其他PMCS裝置，Impella在安全性、有效性上都有其特點(diǎn)。相比于IABP而言，IABP可以提升心動(dòng)脈壓和增加冠狀動(dòng)脈血流量，但它增加的心輸出量約為0.5 L/min-1L/min，而Impella CP能夠提供3.5 L/min-4.2L/min的流量，在有效性上優(yōu)于IABP。
相對于ECMO來說，雖然ECMO能夠提供更大流量，但許多高危PCI患者并不需要ECMO這么大的流量輔助。此外，ECMO提供臨時(shí)機(jī)械循環(huán)支持和體外氣體交換，許多高危PCI患者肺部也沒有問題，而且采用ECMO存在相對較高的出血、肢體缺血、溶血、卒中和感染等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。
相比于TandemHeart而言，TandemHeart由體外連續(xù)流離心泵組成，該泵以高達(dá) 4 L/min 的流速從左心房排出血液。TandemHeart需要房間隔穿刺后進(jìn)行手術(shù)，相比于Impella，手術(shù)時(shí)間更長。
憑借著在安全性和有效性上的特點(diǎn)，Abiomed將Impella適應(yīng)癥拓展至心內(nèi)科后，成為在高危PCI手術(shù)中采用最多的產(chǎn)品。
目前，Impella已經(jīng)發(fā)展為包含多個(gè)產(chǎn)品的系列，包括Impella CP、2.5和5.0、Impella RP。Impella CP、2.5和5.0以主動(dòng)脈瓣逆行的方式直接從左心室泵血，可以減小左心室大小、壓力和心室壁張力；Impella RP通過下腔靜脈插入肺動(dòng)脈為右心系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)支持。
2022年財(cái)年，Abiomed收入為 10.3 億美元，比上年增長 22%。其中來自Impella的收入為9.85億美元，在Abiomed營收占比中超過95%。
Impella心臟泵的成功為醫(yī)患帶來有效的血流動(dòng)力支持，也將Abiomed從瀕臨破產(chǎn)拉回，變成高速增長的明星公司，單品年?duì)I收近10億美元的成功也吸引來強(qiáng)生這一全球醫(yī)療保健巨頭。
強(qiáng)生收購，增長神話如何延續(xù)
花費(fèi)166億美元，強(qiáng)生買單的不止Abiomed過去的成功，還有其管線中的兩大重磅產(chǎn)品。被納入強(qiáng)生業(yè)務(wù)后，Abiomed未來的增長點(diǎn)在哪些方面？
一方面，強(qiáng)生收購后Abiomed后，有望將Impella產(chǎn)品在全球市場推廣。Abiomed 的大本營是美國市場，超過80%的收入來自美國市場。近年來，Abiomed開始發(fā)力歐洲和日本市場。2022年Abiomed在美國市場的營收為8.37億美元，歐洲市場為1.31億美元；日本市場0.51億美元。中國、東南亞等市場都還是空白，強(qiáng)生收購后，有望將Impella在中國、東南亞等新興市場推廣。尤其是中國市場。
從手術(shù)難度上看，TAVR手術(shù)在中國各大中心都在展開，相比于TAVR手術(shù)來說，介入式心臟泵的手術(shù)難度更低，醫(yī)生的學(xué)習(xí)難度也并不高，預(yù)計(jì)未來潛在的推廣時(shí)間也會(huì)相對較短。
另一增長點(diǎn)則在Abiomed未來的革命性產(chǎn)品。Abiomed未來的管線資產(chǎn)包括兩大重量級(jí)產(chǎn)品：Impella ECP、Impella BTR。
Impella ECP和過去Impella 系列的最大不同在于電機(jī)外置和折疊葉輪的設(shè)計(jì)，是全世界最小的心臟泵，尺寸只有9Fr（3毫米），提供大于 3.5 L/min 的流量。Impella ECP將葉輪置入左心室，電機(jī)放置于股動(dòng)脈之外（體外），通過柔性傳動(dòng)軸連接動(dòng)力裝置及葉輪。設(shè)備工作時(shí)，導(dǎo)管將左心室血液抽吸至主動(dòng)脈，增加心輸出量。
ECP為實(shí)現(xiàn)更小的尺寸、更大的流量誕生。在早期的時(shí)候，Abiomed就調(diào)研過醫(yī)生，Impella CP系列有一定的血管并發(fā)癥的發(fā)生。在2014年，Abiomed就有遠(yuǎn)見地收購了ECP，用以開發(fā)最新一代心臟泵——折疊式介入泵。Impella ECP的臨床潛在優(yōu)勢在于血管介入穿刺的尺寸更小，進(jìn)入體內(nèi)后能展開到合理的尺寸，溶血效果較好。
目前，ECP系列已經(jīng)獲得FDA突破性醫(yī)療設(shè)備認(rèn)證，已開展臨床試驗(yàn)，未來有望替代現(xiàn)有的產(chǎn)品，發(fā)展更具市場前景。
Abiomed為未來增長上的保險(xiǎn)不止Impella ECP系列，還有有望顛覆心衰治療的Impella BTR。Impella Bridge-to-Recovery (BTR)是一種通過腋動(dòng)脈植入并位于左心室的前流式心臟泵，每分鐘可以泵送超過六升的血液，用于III/IV級(jí)心力衰竭患者的心臟恢復(fù)或心臟重塑和輔助治療
和過去的Impella相比，Impella BTR可以實(shí)現(xiàn)長期植入，而過去由于微型介入式泵旋轉(zhuǎn)的泵葉會(huì)帶來并發(fā)癥，使其在臨床實(shí)踐中無法長期用于循環(huán)輔助，更多應(yīng)用于內(nèi)科和急診場景下。Impella BTR有望打破介入式心臟泵的局限，將pVAD的應(yīng)用場景延申到長期使用場景中。
相比于比以雅培 Heartmate3為代表的LVAD產(chǎn)品，Impella BTR比目前的LVAD更小，侵入性更小，潛在可以將心衰機(jī)械輔助干預(yù)的時(shí)間點(diǎn)提前。
對于心衰這一疾病來說，Impella BTR的突破性在于實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)，有望逆轉(zhuǎn)心衰。倘若Impella BTR能夠逆轉(zhuǎn)心衰，將成為心衰治療領(lǐng)域革命性的產(chǎn)品。
目前Impella BTR已經(jīng)完成全球首例植入，也將給強(qiáng)生收購Abiomed后帶來更多增長看點(diǎn)。
介入式人工心臟將走向何方
Impella在全球范圍內(nèi)取得了諸多成功，但是在國內(nèi)市場，商業(yè)化介入式心臟泵還是空白。
在中國境內(nèi)，PCI手術(shù)量已由2015年的567,600例增至2021年的120萬例，高危PCI病人和心源性休克的病人群體龐大。根據(jù)中國心血管健康與疾病報(bào)告2020概要，保守估計(jì)2018年我國罹患心力衰竭的人數(shù)近900萬人。但國內(nèi)目前還沒有Impella這樣的產(chǎn)品能夠幫助醫(yī)生快速地做循環(huán)輔助。
中美PCI手術(shù)量相當(dāng)，未來誰有望在中國市場復(fù)寫Impella的增長。除了強(qiáng)生有望引入外，國內(nèi)有多家公司進(jìn)入了這一市場,也有多家企業(yè)獲得融資，pVAD成為風(fēng)口。
在市場熱度之下，介入式心臟泵更值得關(guān)心的問題是如何更好地解決臨床需求。
袁寧寧表示：“總的來說，醫(yī)生對于介入式心臟總是有三大要求：一是更長的臨床支持時(shí)間（說明溶血效果更好），時(shí)間能不能超過30天，甚至達(dá)到一年以上；二是更小的尺寸，尺寸能不能降到IABP（7.5Fr-8Fr）一樣，甚至更??；三是更好的血流動(dòng)力學(xué)，每分鐘能不能提供超過5升的血液流量。
但是往往這三個(gè)點(diǎn)是互相制衡的，尺寸更小后，流量就很難達(dá)到更大，能夠同時(shí)滿足這三點(diǎn)的產(chǎn)品一定是跨時(shí)代的產(chǎn)品?！?/p>
更好地解決介入式心臟泵的并發(fā)癥的問題是全球醫(yī)生和研發(fā)企業(yè)都關(guān)注的重點(diǎn)，國內(nèi)也有企業(yè)不斷嘗試瞄準(zhǔn)臨床問題，研發(fā)出更好的產(chǎn)品。
以心擎醫(yī)療為例，為了解決血液相容性問題。通過臨床試驗(yàn)調(diào)研，心擎醫(yī)療發(fā)現(xiàn)血液相容性問題其實(shí)和器械放置位置是相關(guān)的，介入泵的位置放得過深或者過淺都會(huì)影響溶血的效果，心擎醫(yī)療在研發(fā)產(chǎn)品時(shí)設(shè)置了易于識(shí)別的標(biāo)識(shí)，也配備了自動(dòng)化的識(shí)別算法，一旦發(fā)生了機(jī)械位移，算法可以提醒醫(yī)生重新調(diào)整位置。在器械本身的設(shè)計(jì)上通過柔性葉輪的設(shè)計(jì)，用最低的轉(zhuǎn)速達(dá)到最好的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，從而減少溶血的發(fā)生。
研發(fā)人工心臟的路途上還有眾多挑戰(zhàn)，在臨床中，器械面對的是病情復(fù)雜的病人，醫(yī)生和患者都需要更多更有效的產(chǎn)品。
目前，人工心臟全球市場的主導(dǎo)者是雅培，美敦力的左心室輔助人工心臟在去年退市。隨著目前強(qiáng)生收購Abimed加入市場，心衰治療市場的競爭格局有望再次重塑。
[1] 2021學(xué)術(shù)薈萃｜張然：機(jī)械循環(huán)輔助裝置應(yīng)用于高危PCI：循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與指南推薦