文｜氨基觀察
去年7月2日，藥監(jiān)局發(fā)布《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，給了那些樂(lè)于內(nèi)卷的藥企當(dāng)頭一棒。
該文件傳達(dá)的意思簡(jiǎn)單明了：遏制跟風(fēng)立項(xiàng)勢(shì)頭，避免臨床資源重復(fù)消耗。在文件發(fā)布之后，一場(chǎng)自上而下的供給側(cè)改革持續(xù)推進(jìn)。
也正因此，眾多貫徹Me too策略的選手，在二級(jí)市場(chǎng)股價(jià)跌跌不休。
好的一點(diǎn)是，經(jīng)過(guò)一年多時(shí)間的洗禮，越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)藥企，都開(kāi)始遵循以“臨床價(jià)值”為導(dǎo)向的研發(fā)思路。
不過(guò)，變革尚未結(jié)束。
2022年11月8日，CDE發(fā)布《新藥獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》（以下簡(jiǎn)稱《意見(jiàn)稿》），傳達(dá)了更明確的意見(jiàn)：
獲益-風(fēng)險(xiǎn)成為創(chuàng)新藥上市審核關(guān)鍵。
這或許預(yù)示著，創(chuàng)新藥行業(yè)新一輪供給側(cè)改革開(kāi)始了。
/ 01 /獲益-風(fēng)險(xiǎn)成為上市審核關(guān)鍵
從PD-1、CAR-T、CD-47......沒(méi)有一個(gè)靶點(diǎn)，能在國(guó)內(nèi)避免內(nèi)卷的命運(yùn)。這不合常理，也不可持續(xù)。
從政策的思路來(lái)看，藥監(jiān)局意思非常明確：出清不必要的產(chǎn)能。11月8日，CDE發(fā)布的《意見(jiàn)稿》，主旨便是如此。
根據(jù)《意見(jiàn)稿》，創(chuàng)新藥的上市申請(qǐng)：藥物的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是監(jiān)管決策中的關(guān)鍵過(guò)程，最終決定其是否被批準(zhǔn)。
什么意思呢？可以分為兩個(gè)維度來(lái)看。
一用于治療嚴(yán)重疾病且存在未滿足臨床需求的藥物。對(duì)于這類藥物來(lái)說(shuō)，審評(píng)可能會(huì)接受獲益或風(fēng)險(xiǎn)更大的不確定性；
二是用于治療非嚴(yán)重疾病的藥物，已有其他治療選擇時(shí)，則難以接受同樣大的獲益或風(fēng)險(xiǎn)的不確定性。
《意見(jiàn)稿》傳達(dá)的意思簡(jiǎn)單明了，申請(qǐng)上市的創(chuàng)新藥，必須證明獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。
這意味著，療效平平的Me too藥物，或者是療效更差的Me worse藥物，上市難度會(huì)越來(lái)越大。
那么，如何證明自己不是Me worse呢？
《意見(jiàn)稿》也給出了答案：權(quán)衡“獲益”與“風(fēng)險(xiǎn)”主要是比較有利和不利影響，并說(shuō)明如何受到不確定性的影響。
通常根據(jù)大量復(fù)雜數(shù)據(jù)，對(duì)可能實(shí)際使用該藥患者的預(yù)期獲益和潛在風(fēng)險(xiǎn)做出決定。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，藥企需要用扎實(shí)的數(shù)據(jù)，證明自己的獲益與風(fēng)險(xiǎn)比現(xiàn)有藥物更好。
由于藥物獲益與風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估是不同維度、不同指標(biāo)的比較結(jié)果，很難直接得出結(jié)論。
所以，CDE貼心制定了獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架，提供獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的關(guān)鍵問(wèn)題、證據(jù)和不確定性信息，以清晰反映藥物監(jiān)管決策的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的過(guò)程。
也就是說(shuō)，藥企可以根據(jù)CDE的流程，對(duì)照一下自己究竟符不符合要求。
以前藥企可能明知道自家的產(chǎn)品是個(gè)me worse產(chǎn)品，但在資本的裹挾下，也可能想要頭鐵地沖上去試一試。
但如今CDE已經(jīng)將要求明牌，意在勸退一些濫竽充數(shù)之輩，使得藥企在臨床研發(fā)階段就致力于研發(fā)效果更好的藥物。
/ 02 /明確的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)
當(dāng)然，對(duì)于更多藥企來(lái)說(shuō)，勢(shì)必需要證明自己的產(chǎn)品是me better。
事實(shí)上，很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，國(guó)內(nèi)的Me worse、Me too、Me better藥物之間，沒(méi)有一道清晰的分界線。
個(gè)別國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥，可能連頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)都沒(méi)有進(jìn)行，只是靠著一個(gè)單臂臨床數(shù)據(jù)，一個(gè)更容易達(dá)到臨床終點(diǎn)，來(lái)宣稱自己的研發(fā)的藥物是Me better藥物甚至是Best in class藥物。
而在《意見(jiàn)稿》落地之后，這些模糊不清的中間地帶，都將不復(fù)存在，《意見(jiàn)稿》中的不少條款已經(jīng)給出了Me better藥物自證效果的方式。
比如說(shuō)，《意見(jiàn)稿》中提到：
要選擇能夠衡量的主觀數(shù)據(jù)作為臨床終點(diǎn)，如果選用臨床替代終點(diǎn)應(yīng)該說(shuō)明其和臨床終點(diǎn)的關(guān)系，以及替代終點(diǎn)預(yù)測(cè)臨床獲益的能力和依據(jù)。
這也就意味著，以前一些藥企靠著ORR終點(diǎn)替代OS蒙混過(guò)關(guān)，吹噓藥效的做法大概率行不通了。
再比如《意見(jiàn)稿》提到，使用陽(yáng)性對(duì)照組時(shí)，需要確保藥物與已經(jīng)問(wèn)世的藥物相比不會(huì)有安全問(wèn)題，或者比現(xiàn)有療法效果更好。
也就是說(shuō)，如果藥企想針對(duì)某個(gè)適應(yīng)癥進(jìn)行臨床試驗(yàn)，就需要和該適應(yīng)癥已經(jīng)獲批上市的藥物進(jìn)行頭對(duì)頭試驗(yàn)，證明自己更好。
總而言之，CDE在證明效果方面給出了操作細(xì)則，藥企想要說(shuō)明自己更強(qiáng)就需要按細(xì)則來(lái)做，都做到了才能稱為me better藥物，并獲得獲批上市的機(jī)會(huì)。
未來(lái)如果《意見(jiàn)稿》新政嚴(yán)格執(zhí)行的話，那么想必不少自稱me better的創(chuàng)新藥，都將露出馬腳。
/ 03 /推動(dòng)創(chuàng)新藥行業(yè)良性發(fā)展
供給側(cè)改革的持續(xù)推進(jìn)，對(duì)于整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，必然是利大于弊。
我們需要的是效果更好、針對(duì)未滿足臨床需求的藥物。但在資本的裹挾下，創(chuàng)新藥研發(fā)存在低水平重復(fù)的情況，極度浪費(fèi)臨床資源。
這也是為什么，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥領(lǐng)域大而不強(qiáng)。
早在2020年，國(guó)內(nèi)藥審中心受理1類創(chuàng)新藥注冊(cè)申請(qǐng)多達(dá)1062件。這一數(shù)字，連FDA都要自愧不如。同期，F(xiàn)DA收到的注冊(cè)申請(qǐng)，不過(guò)861件。
但時(shí)至今日，真正完成出海的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥寥寥無(wú)幾。
在這一背景下，也就不難理解《意見(jiàn)稿》出臺(tái)的意義：通過(guò)藥物審批上市的收緊，使得良幣驅(qū)逐劣幣，給真正的創(chuàng)新藥騰出市場(chǎng)，也會(huì)推動(dòng)企業(yè)向上的決心。
從去年7月2日，CDE發(fā)布的《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，到今天《意見(jiàn)稿》出臺(tái)，我們不難發(fā)現(xiàn)：
近些年來(lái)CDE的藥物評(píng)審政策持續(xù)收緊、標(biāo)準(zhǔn)不斷提高，進(jìn)一步與FDA的指導(dǎo)原則靠攏。
很顯然，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥市場(chǎng)的監(jiān)管體系，正越來(lái)越成熟。這對(duì)于那些習(xí)慣了蹭熱點(diǎn)、沒(méi)有真正創(chuàng)新精神的玩家來(lái)說(shuō)，生存環(huán)境將會(huì)不斷惡化；
但相反，對(duì)于那些致力于解決未滿足的臨床需求、研發(fā)真正的創(chuàng)新藥玩家來(lái)說(shuō)，當(dāng)下便是最好的時(shí)代。