文|動脈網(wǎng)
冠脈支架、心臟瓣膜之后，又一個百億級風(fēng)口來了。
20世紀(jì)80年代，我國引進冠脈介入技術(shù)。經(jīng)過專家、企業(yè)、政策等方面的大力推廣和普及，PCI手術(shù)飛速增長，如今已達到每年超百萬例。基于龐大的手術(shù)量，冠脈支架市場被評估為百億級市場，且冠脈支架行業(yè)的高速發(fā)展推動了多個國內(nèi)企業(yè)上市。
2002年，法國介入心臟病學(xué)專家Alain Cribier教授完成了全球首例TAVR（經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜置換）手術(shù)，由此拉開了瓣膜介入治療加速發(fā)展的序幕。根據(jù)《中國心血管報告2019》，2019年，中國主動脈瓣反流患者約390萬，二尖瓣反流患者約1060萬，三尖瓣反流患者約910萬。基于龐大的患者數(shù)，瓣膜介入治療市場被認(rèn)為市場空間超百億元，且目前已有多個相關(guān)企業(yè)成功IPO。
隨著PCI手術(shù)、瓣膜介入手術(shù)的發(fā)展，國內(nèi)心血管病患者的壽命明顯延長。不過，隨著時間推移，高血壓、冠心病等心血管病患者正走向心血管病最后的戰(zhàn)場——心力衰竭階段。臨床專家、創(chuàng)新企業(yè)、投資機構(gòu)、咨詢機構(gòu)等均認(rèn)為：未來十年是心衰器械發(fā)展的黃金十年，心衰器械市場也將成為心血管病催生的下一個百億級風(fēng)口。
其中，市場研究機構(gòu)ReportLinker認(rèn)為：全球心衰創(chuàng)新治療器械市場預(yù)計將于2025年達到140億美元（約941億元人民幣）。
諸多機構(gòu)均看好心衰器械市場，一方面是因為心衰患者數(shù)量大、持續(xù)增長，且心衰的危害性強，患者需求迫切；另一方面是因為心衰器械正迅速發(fā)展，即將規(guī)模化應(yīng)用。
人工心臟、ECMO、介入式心臟導(dǎo)管泵是心衰器械的三大核心
心衰，被公認(rèn)為心血管病最后的戰(zhàn)場。
根據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2021》發(fā)布的數(shù)據(jù)，我國心血管病患者約3.3億，心衰患者約890萬。預(yù)計隨著老齡化程度加深，我國心衰的發(fā)病率將持續(xù)增長。
目前，心臟移植手術(shù)是公認(rèn)的治療終末期心衰患者的唯一有效手段。不過，心臟供體嚴(yán)重缺乏，全球每年僅開展約5000臺心臟移植手術(shù)，難以滿足大量患者的需求。同時，心衰患者中，少部分是終末期心衰患者，絕大部分為急性心衰患者。
對此，一部分企業(yè)研發(fā)出永久植入性心室輔助裝置，即人工心臟，可滿足終末期心衰患者無法進行心臟移植或心臟供體不足時的治療需求。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，人工心臟的臨床效果接近心臟移植的長期生存率。
另一部分企業(yè)則創(chuàng)新出臨時介入式心室輔助裝置，可通過微創(chuàng)介入的方式在短期內(nèi)幫助急性心衰患者增強心臟泵血功能。資料顯示，臨時介入式心室輔助裝置主要包含主動脈內(nèi)球囊反搏系統(tǒng)（IABP）、體外膜肺氧合設(shè)備（ECMO）、介入式心臟導(dǎo)管泵（pVAD）等創(chuàng)新產(chǎn)品。
其中，主動脈內(nèi)球囊反搏系統(tǒng)是一種搏動泵輔助裝置，適用于急性心肌梗死（AMI）合并嚴(yán)重心衰或心原性休克、AMI機械并發(fā)癥、難治性心絞痛、高危PCI圍術(shù)期支持、心臟移植前過渡等。
其工作原理是：將球囊置于主動脈，在心臟舒張或收縮時充氣或放氣，使心臟在舒張時提高舒張壓，增加血流灌注；在收縮時降低心臟壓力負(fù)荷，減少心肌氧耗。不過，主動脈內(nèi)球囊反搏系統(tǒng)僅能增加10%-20%的心輸出量，且其工作必須依賴心臟自身收縮及穩(wěn)定的節(jié)律，不能主動輔助心臟做功。
體外膜肺氧合設(shè)備（ECMO）適用于心衰合并呼吸衰竭、心臟驟停，還可應(yīng)用于心臟術(shù)后低心排綜合征、難治性惡性心律失常、圍生期心肌病、高危PCI、急性右心衰、心臟移植前過渡等。
ECMO治療心衰的原理是：將引血端靜脈插管置入股靜脈，回血端插管置入同側(cè)或?qū)?cè)的股動脈。通過離心泵將靜脈血從體內(nèi)引出，在體外經(jīng)膜式氧合器進行氣體交換成為動脈血后回輸入股動脈，從而達到心臟輔助的功能。
ECMO引出靜脈血，可降低左心室、右心室前負(fù)荷；將血回輸至動脈，可提高平均動脈壓，維持外周循環(huán)。不過，動脈側(cè)回流是平流，存在增加左心室復(fù)合、增加心肌氧耗的風(fēng)險。同時，ECMO耗材昂貴，一次開機約5萬元，治療一天費用超1萬元。
介入式心臟導(dǎo)管泵（pVAD）是一種通過微創(chuàng)介入方式治療心衰疾病的創(chuàng)新器械，適用于常規(guī)治療效果欠佳的急性心肌炎、合并休克的心肌病、頑固性心衰、AMI所致的心源性休克、高危PCI圍術(shù)期支持等。
據(jù)介紹，介入式心臟導(dǎo)管泵通過不同方式來增加血液流量，增強血液灌注，減少心肌氧耗，實現(xiàn)心臟輔助。
相比于動脈內(nèi)球囊反搏系統(tǒng)，ECMO可提供4.5升以上流量支持，介入式心臟導(dǎo)管泵可提供2.5升、3.5升、5升等更大流量支持。因此，預(yù)計ECMO與介入式心臟導(dǎo)管泵的應(yīng)用將更為廣泛。
總的來看，人工心臟、ECMO、介入式心臟導(dǎo)管泵是心衰器械領(lǐng)域的三大核心細(xì)分領(lǐng)域，未來將有更大的市場空間及更快的普及速度。
技術(shù)路線之爭：電機內(nèi)置已應(yīng)用，電機外置待驗證
相比于曾經(jīng)爆火的人工心臟和疫情期間大放異彩的ECMO，介入式心臟導(dǎo)管泵還處于發(fā)展初期，且全球范圍內(nèi)僅有Abiomed公司的Impella系列產(chǎn)品獲批。
不過，目前已有多家企業(yè)布局研發(fā)介入式心臟導(dǎo)管泵，且選擇了不同的技術(shù)路線。按照動力裝置的位置不同，介入式心臟導(dǎo)管泵被分為電機內(nèi)置和電機外置兩種。
● 電機內(nèi)置路線規(guī)模化應(yīng)用已獲認(rèn)可
據(jù)介紹，Abiomed公司推出的Impella 2.5、Impella CP、Impella 5.0等型號的經(jīng)典Impella系統(tǒng)采用的是電機內(nèi)置路線。此類經(jīng)典Impella系統(tǒng)的工作原理是：將葉輪和微型電機經(jīng)股動脈送至升主動脈；將導(dǎo)管送至左心室，導(dǎo)管的流入口位于左心室流出道，流出口位于升主動脈。導(dǎo)管頭端的微型軸流泵運轉(zhuǎn)時，導(dǎo)管將血液從左心室抽吸出，輸送至升主動脈。
圖片來源于Abiomed公司官網(wǎng)
在臨床效果上，經(jīng)典Impella系統(tǒng)通過提供主動前向血流增加心輸出量；通過抽吸左心室血液直接降低左心室壓力和負(fù)荷，減少心室做功，降低心肌氧耗。同時，心輸出量增加及心室壁張力降低，使冠脈血流增加，并改善心肌灌注。
據(jù)介紹，經(jīng)典Impella系統(tǒng)的安全性和有效性已得到臨床驗證，目前已累計應(yīng)用超23萬例，且產(chǎn)品獲得了臨床與患者的認(rèn)可。也因此，推出Impella系統(tǒng)的Abiomed公司，市值已超百億美元。
■ 全球最小介入式心臟導(dǎo)管泵有待臨床驗證
2014年，Abiomed公司開始研發(fā)采用電機外置路線的Impella ECP系統(tǒng)。該產(chǎn)品被設(shè)計為全球最小的介入式心臟導(dǎo)管泵，護套和泵僅約3毫米，峰值流量大于每分鐘3.5升。同時，Impella ECP系統(tǒng)采用體外電機及自膨式泵頭設(shè)計減小創(chuàng)傷和出血風(fēng)險。
據(jù)介紹，Impella ECP系統(tǒng)的工作原理是：將葉輪置入左心室，電機放置于股動脈之外（體外），通過柔性傳動軸連接動力裝置及葉輪。設(shè)備工作時，導(dǎo)管將左心室血液抽吸至主動脈，增加心輸出量。
經(jīng)過八年研發(fā)，采用電機外置路線的Impella ECP系統(tǒng)被FDA授予了“突破性設(shè)備”稱號。不過，其目前還處于研發(fā)階段，具體效果有待臨床驗證。另外，雅培曾研發(fā)出電機外置路線的產(chǎn)品HeartMate PHP。2021年，雅培中止了該產(chǎn)品的試驗注冊，原因是：由于程序結(jié)束時葉輪速度降低，產(chǎn)品無法滿足其預(yù)期服務(wù)的患者的需求。因此，在電機外置路線下，全球暫無一款成熟的介入式心臟導(dǎo)管泵。
由此可見，電機外置路線的介入式心臟導(dǎo)管泵存在極高的技術(shù)難點。例如，此類產(chǎn)品對柔性傳動軸的要求極高，需要其在距離遠、有彎曲段的情況下確保能量傳輸；此類產(chǎn)品需要采用可折疊葉輪，以確保葉輪在低轉(zhuǎn)速情況下提供高流量支持。而柔性傳動軸、可折疊葉輪等技術(shù)均存在極高的技術(shù)壁壘。
■ 第三種技術(shù)：TandemHeart系統(tǒng)
除了上述產(chǎn)品外，CardiacAssist Inc公司研發(fā)出了短時體外心室輔助泵：TandemHeart系統(tǒng)。
與Impella產(chǎn)品不同，TandemHeart系統(tǒng)是通過房間隔穿刺術(shù)，將導(dǎo)管放置于左心房，通過離心泵將血液從左心房抽吸出，再回輸至主動脈。在臨床表現(xiàn)上，TandemHeart系統(tǒng)通過抽吸左心房血液減輕左心室的負(fù)荷；通過血液回輸?shù)絼用}達到循環(huán)輔助作用。
事實上，TandemHeart系統(tǒng)與ECMO類似，不過ECMO抽吸的是靜脈血，需在體外進行氧合才能將血液回輸至動脈；TandemHeart系統(tǒng)抽吸的是左心房的動脈血，可直接將血液回輸至動脈。因此，可以在一定程度上說，TandemHeart系統(tǒng)是簡化版的ECMO。
相比于經(jīng)典Impella產(chǎn)品，TandemHeart系統(tǒng)需要通過房間隔穿刺術(shù)應(yīng)用，操作難度更大，術(shù)后管理要求及抗凝要求均更高，且并發(fā)癥及溶血風(fēng)險也更高。
總的來看，IABP的操作難度及風(fēng)險低，但每分鐘增加的流量較少；ECMO提供每分鐘超4.5升的流量支持，且其在患者體內(nèi)的留置時間為數(shù)天或數(shù)周；Impella產(chǎn)品可提供每分鐘2.5-5升的流量，留置時間為數(shù)天，且術(shù)后管理要求、抗凝要求、并發(fā)癥風(fēng)險均更低；TandemHeart系統(tǒng)可提供3-5升流量，但術(shù)后管理要求、抗凝要求、并發(fā)癥風(fēng)險等均更高。（Impella ECP系統(tǒng)由于缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，未作討論。）
根據(jù)公開資料整理
億元級資金支持，多款國產(chǎn)介入式心臟導(dǎo)管泵成功完成動物實驗
介入式心臟導(dǎo)管泵作為微創(chuàng)介入治療心衰的創(chuàng)新器械，市場空間約千億元。
龐大的市場，不僅吸引了通靈仿生、心嶺邁德、心擎醫(yī)療、迪遠醫(yī)療（晟視科技）、豐凱利醫(yī)療、心恒睿醫(yī)療等多家創(chuàng)新企業(yè)布局，還吸引了紅杉中國、君聯(lián)資本、鼎暉VGC、千冀資本、雅惠投資、泰福資本、元生創(chuàng)投、辰德資本、禮來亞洲基金等知名投資機構(gòu)押注。
目前，介入式心臟導(dǎo)管泵領(lǐng)域企業(yè)還處于發(fā)展初期，融資輪次主要為A輪、B輪。不過，領(lǐng)域內(nèi)企業(yè)的融資額普遍較高，如心擎醫(yī)療C輪融資近5億元，通靈仿生B輪融資數(shù)億元。
之所以如此，是因為介入式心臟導(dǎo)管泵是技術(shù)密集型產(chǎn)業(yè)，需要投入大量研發(fā)資金。同時，國內(nèi)各企業(yè)大多還處于研發(fā)階段，需要加大研發(fā)投入，才能突破技術(shù)難點，掌握核心技術(shù)。
幸運的是，資本市場十分看好介入式心臟導(dǎo)管泵領(lǐng)域，給業(yè)內(nèi)企業(yè)提供了真金白銀進行支持。而通靈仿生、心嶺邁德、心擎醫(yī)療、迪遠醫(yī)療、豐凱利醫(yī)療、心恒睿醫(yī)療等國產(chǎn)企業(yè)也通過加大研發(fā)投入，推動國產(chǎn)介入式心臟導(dǎo)管泵的進展。
根據(jù)公開資料，國內(nèi)介入式心臟導(dǎo)管泵企業(yè)中，通靈仿生、心嶺邁德等企業(yè)采用的是經(jīng)典的、經(jīng)過驗證的電機內(nèi)置路線；心擎醫(yī)療、豐凱利醫(yī)療等企業(yè)采用的是創(chuàng)新的、有待臨床驗證的電機外置路線。
盡管技術(shù)路線不同，但各企業(yè)的進展均極為迅速。例如，通靈仿生已完成動物實驗和型式檢驗，即將開展臨床試驗；心嶺邁德、心擎醫(yī)療、迪遠醫(yī)療均已成功開展動物實驗；豐凱利醫(yī)療自主研發(fā)的SynFlow3.0已于2022年8月25完成首例植入，成功輔助高危復(fù)雜 PCI手術(shù)；心恒睿醫(yī)療自主研發(fā)的D-OmniHeart已于2022年8月19日完成全國首例植入，成功救治一名危重終末期心衰患者。
基于各企業(yè)的迅速進展，預(yù)計國產(chǎn)介入式心臟導(dǎo)管泵將在三年內(nèi)獲批應(yīng)用。
阻礙行業(yè)前進的最大壁壘：技術(shù)
在介入式心臟導(dǎo)管泵領(lǐng)域，無論是電機內(nèi)置路線還是電機外置路線，阻礙行業(yè)發(fā)展的最大困難均是技術(shù)壁壘。
例如，電機內(nèi)置技術(shù)路線的介入式心臟導(dǎo)管泵，最需解決的是微型電機技術(shù)。微型電機需要植入患者體內(nèi)，對尺寸、功率、材料選擇等有極高要求。
電機外置技術(shù)路線的介入式心臟導(dǎo)管泵，對電機無特殊要求，不過其需要解決柔性傳動軸、可折疊葉輪等技術(shù)難題。
柔性傳動軸需要在遠距離、有彎曲段的情況下，確保能量傳輸?shù)男剩豢烧郫B葉輪則需在一定尺寸的情況下，確保其能夠在體內(nèi)展開，并穩(wěn)定地進行工作。
除此外，各企業(yè)還需考慮產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計、凝血和溶血風(fēng)險、并發(fā)癥風(fēng)險、術(shù)后管理要求等問題。
醫(yī)療器械的研發(fā)步步風(fēng)險，需要企業(yè)小心謹(jǐn)慎。尤其是介入式心臟導(dǎo)管泵作為三類醫(yī)療器械，其安全性、可靠性的要求更高。
盡管行業(yè)內(nèi)企業(yè)的產(chǎn)品推進速度極快，研發(fā)進度極為順利，但介入式心臟導(dǎo)管泵從理論到實踐，從樣機到產(chǎn)品，從動物實驗到臨床應(yīng)用，期間還有許多工作需要完成，還有許多困難需要克服。