文|動脈網(wǎng)
2020年，沈思（化名）帶著團隊與國家藥監(jiān)局開了一場臨時評審會，探討一款創(chuàng)新的包含三個眼底病種的輔助診斷AI。會上一下子來了30個專家，其中有審評方人員告訴沈思：這是他們有史以來見過的最為復(fù)雜的產(chǎn)品。
“我們現(xiàn)在獲批的AI都是單病種AI，即一個AI能夠處理一個病種。這樣的AI在臨床試驗時相對比較容易，需要處理的相似病例可能只有一種。但要做多病種AI，臨床試驗的問題就變得復(fù)雜起來，不僅需要我們對每一個單病種AI進行驗證，還需要驗證兩個病種的交集部分與兩個病種的都不存在的部分?！鄙蛩冀忉尩?。
“這時，相似病例與排他病例會變得特別多，把近90%的眼科疾病都覆蓋了進去。”
現(xiàn)有的監(jiān)管程序并不適用于這樣一款復(fù)雜的醫(yī)療器械。為了將審評審批進行下去，沈思團隊與藥監(jiān)局一同開始了多病種AI的監(jiān)管流程探索。從無到有，兩撥人花了整整兩年的時間。
2022年9月1日，團隊的眼底病變眼底圖像輔助診斷軟件終于獲得了NMPA頒布的三類證，拿下國內(nèi)首個多病種AI三類證，在國內(nèi)AI的注冊準入史中寫上了“里程碑式”的一筆。
唯一的遺憾來源于覆蓋的病種。與最初的計劃相比，此次批下來的三類證僅留下了糖尿病視網(wǎng)膜病變、青光眼兩個病種。
除沈思背后的百度靈醫(yī)智惠外，國內(nèi)聯(lián)影智能、致遠慧圖、鷹瞳科技也已在多病種AI的審評審批上有所建樹。眾多頭部企業(yè)發(fā)力的多病種AI，能夠改變醫(yī)療人工智能時代嗎？
多病種人工智能的審評審批為何如此困難？
如果無視軟件的安全性與可解釋性，只是制造一個合理的算法對影像進行概率上的判別，足夠數(shù)據(jù)量的深度學(xué)習(xí)訓(xùn)練下，大部分企業(yè)都能給出一個較為不錯的結(jié)果。但循證醫(yī)學(xué)需要證據(jù)，黑盒之下，我們無法得知結(jié)果如何產(chǎn)生。
沈思告訴動脈網(wǎng)：“大數(shù)據(jù)下AI給出的部分概率確實能夠一定程度反映征象與病癥之間潛在的關(guān)聯(lián)可能，但這些關(guān)聯(lián)僅是統(tǒng)計學(xué)上的關(guān)聯(lián)，算法得出結(jié)論的過程本身不可解釋。需要強調(diào)的是，AI首先是一個醫(yī)療屬性的產(chǎn)品，也就是說，如果你只是通過算法計算一個概率，這個概率醫(yī)生診療路徑無關(guān)，那么這樣的人工智能便難以通過審評審批?！?/p>
前文已經(jīng)提到，多病種AI的臨床試驗設(shè)計是一個復(fù)雜的過程。譬如，多病種AI（以N=2為例）在進行數(shù)據(jù)集構(gòu)建與算法驗證時，不僅需要構(gòu)建病種A數(shù)據(jù)庫與病種B數(shù)據(jù)庫，還需要構(gòu)建A∩B數(shù)據(jù)庫，并需在模型之中添加醫(yī)學(xué)知識，使其能基于醫(yī)學(xué)原理解釋交集數(shù)據(jù)的概率得出過程。
當(dāng)病種數(shù)量較少時，構(gòu)建融合數(shù)據(jù)庫的難度尚且可控。而在當(dāng)前審評審批邏輯下，病種數(shù)量一旦增多，各病種組合的樣式及需要的數(shù)據(jù)集豐富程度則迅速上升，整體呈指數(shù)趨勢。
對于一個企業(yè)而言，依靠堆砌人力或許能夠拼湊出多病種AI驗證過程中需要的算法，但在構(gòu)建完整的數(shù)據(jù)集方面，研發(fā)者將面臨一些難以解決的現(xiàn)實難題。譬如，糖網(wǎng)病變的0期、6期患者數(shù)據(jù)天然較少，企業(yè)很難在真實世界中找到滿足驗證數(shù)據(jù)集要求的數(shù)據(jù)量。若將病種的組合考慮在內(nèi)，相關(guān)數(shù)據(jù)收集復(fù)雜程度將極速擴增，最終變成一個現(xiàn)實之中無法解決的難題。
多病種AI如何突破“多病種”？
盡管多病種AI面臨無法落地的難題，但面對理想之中的AI對于人類特定能力的極致復(fù)刻，創(chuàng)造一個媲美放射科醫(yī)生的AI依然是眾多企業(yè)追逐這項技術(shù)的最終目的。
從理論上講，多病種AI的實際應(yīng)用價值、研發(fā)難度與覆蓋病種數(shù)量呈指數(shù)關(guān)系，不同覆蓋量下的算法在各方面均存在天壤之別。只有當(dāng)N足夠大、覆蓋的大通量疾病足夠多，能夠處理多模態(tài)融合影像時，AI的價值才能向醫(yī)生趨同。
在這條路徑上，如何選擇多病種AI作用的對象，如何確定多病種AI病種的數(shù)量，企業(yè)必須做出細致考量。
回顧國內(nèi)企業(yè)在多病種AI上的突破，目前各大醫(yī)療器械監(jiān)督機構(gòu)總計批準兩張多病種AI三類證，一張是百度靈醫(yī)智惠新近拿下的眼底多病種AI三類證，包含糖網(wǎng)病變、青光眼兩種可診斷疾病，一張則是聯(lián)影智能于2020年在CE獲得的胸部多病種AI輔助診斷產(chǎn)品，包含肺炎、肺結(jié)節(jié)、胸部骨折三個病種。除此之外，致遠慧圖的多病種眼底影像輔助診斷軟件自2020年進入創(chuàng)新醫(yī)療器械通道之后仍處于審評審批中，該模型總計包含了13個種疾病。
鷹瞳科技的眼底多病種尚未披露審評審批消息，但其科研成果也有所披露。2022年7月，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院副院長魏文斌教授團隊與鷹瞳科技、愛康集團在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》子刊JAMA Network Open雜志（IF=13.4）聯(lián)合發(fā)表題為“Artificial Intelligence for Screening of Multiple Retinal and Optic Nerve Diseases”的研究論文。
研究結(jié)果顯示，基于眼底照片訓(xùn)練的AI算法模型在全國多中心的真實世界驗證中，對10種常見眼底病篩查的敏感度堪比資深眼底科專家，且篩查用時節(jié)省了約75%。該試驗一定程度驗證了視網(wǎng)膜（眼底）影像人工智能多病種診斷算法能力和應(yīng)用價值。
綜合討論上述4個多病種人工智能。聯(lián)影智能擁有唯一一個服務(wù)胸部CT影像的人工智能，而其余三個均是圍繞眼底影像展開，這兩個病種擁有最為豐富的數(shù)據(jù)，最悠久的發(fā)展歷史，因而在多病種時代的開端走在了最前列。
不過，病種的數(shù)據(jù)量可以說明人工智能企業(yè)在策劃多病種AI研發(fā)時選擇的發(fā)展方向，但要將其轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品，更具決定性的因素是多病種AI包含病種的數(shù)量。
兩個通過了監(jiān)察機構(gòu)審評審批的多病種AI均有其鮮明特征。胸部多病種AI包含的肺炎、肺結(jié)節(jié)、骨折征象各異，人或機器均能輕松通過視覺進行分辨。另一方面，肺炎、肺結(jié)節(jié)、骨折各自的單病種AI較為成熟，研發(fā)、臨床試驗難度相對較低。因而該產(chǎn)品在2020年便已獲得CE認證。
百度靈醫(yī)智惠的眼底多病種AI同樣存在區(qū)分較為簡單的征象，且眼底數(shù)據(jù)獲取成本、難度較低。此外，該多病種AI涉及的病種僅為兩種，臨床試驗復(fù)雜度都仍處于可控的范圍。相比之下，鷹瞳科技的“10病種”AI與致遠慧圖的“13病種”AI雖同樣攻堅眼底疾病，但由于其涉及病種數(shù)量過多，臨床試驗設(shè)計難度極大。
對此，有專家表示：“盡管有多病種AI進入了創(chuàng)新醫(yī)療器械審評審批綠色通道，但要在現(xiàn)行醫(yī)療器械審查制度之下完成審批，基本上不可能實現(xiàn)。因此，要突破臨床試驗這個環(huán)節(jié)，企業(yè)必須與器審中心共同探索新的審批路徑，這可能需要很長時間。”
綜上所述，多病種人工智能仍處于發(fā)展初期，獲證偏向于投身通量較大、單病種AI較為成熟的領(lǐng)域，且均嚴格控制了覆蓋病種的數(shù)量，避免承擔(dān)在研發(fā)之中產(chǎn)生無效投入的風(fēng)險。而對于覆蓋病種數(shù)量較多的AI，由于缺乏可解釋性，此類AI仍需進行審批路徑上的創(chuàng)新。
研發(fā)多病種AI值得嗎？
多病種AI的研發(fā)過程漫長而艱難，但其價值是否能夠匹配企業(yè)的投入呢？答案目前并不確定。
一種相對簡單的方式是將其與單病種AI進行對比。醫(yī)生閱片時通常會對影像數(shù)據(jù)顯示的各類征象進行全面分析，而單病種AI只能對影像中的某一類征象進行分析，因而只能在特定場景之下使用，更多的價值在于輔助醫(yī)生降本增效、查漏補缺。
多病種AI的價值需要視N的數(shù)量而定。對于N較小、征象差異較大的多病種AI，它的能力與多個單病種AI結(jié)合作用時的準確率差異不大，很多產(chǎn)線較為豐富的人工智能同樣將其融合了多個單病種AI產(chǎn)品的平臺稱之外多病種AI。因此，當(dāng)N較小時，多病種AI較單病種AI的輔助診斷上的優(yōu)勢較為有限。
再看研發(fā)難度，多病種AI要在臨床中發(fā)揮有效作用，既需要對每一個包含的病種進行研究，使其具備等同于多個單病種AI的診斷能力，又需要保證在復(fù)雜病癥下，得出包含多個疾病診斷的結(jié)果足夠準確且不會相互排斥。因此，多病種AI的研發(fā)以單病種AI能力為基礎(chǔ)，整體研發(fā)難度大于等于多個單病種AI，當(dāng)N較小時，多病種AI在效益上不具備過多的優(yōu)勢，而當(dāng)N值足夠大，覆蓋的患者數(shù)量足夠多，有能力處理多模態(tài)數(shù)據(jù)時，多病種AI的價值將與單病種AI迅速拉開差距。
不過，較大N值的理想狀態(tài)其技術(shù)難度與審批難度過大。當(dāng)下，多病種AI帶來的創(chuàng)新絕大多數(shù)談不上技術(shù)層面的創(chuàng)新，而是商業(yè)模式上的創(chuàng)新，用于壓縮了醫(yī)療機構(gòu)購置醫(yī)療AI的成本。此時，多病種AI與單病種AI的關(guān)系也并非替代關(guān)系，而是協(xié)同賦能的關(guān)系，用智能化手段打通每一個醫(yī)療場景。
具體而言，目前單病種AI的主要落地場景仍是醫(yī)院，因其價格與功能上的限制，醫(yī)療AI的購置方多為三級醫(yī)院。畢竟，基層醫(yī)療、體檢中心等機構(gòu)的功能在于“篩防”，單個AI顯然很難完成這一任務(wù)，同時購置多個AI又太貴。在這種情況下，多病種AI便可成為單病種AI的補充，給予基層醫(yī)療機構(gòu)一個價格相對便宜、覆蓋面相對較廣的選項。
當(dāng)然，由于審查過程中包含了單個病種的診斷能力，多病種AI從理論上講亦可落足于醫(yī)院這一關(guān)鍵場景，與單病種AI開啟市場競爭。只是當(dāng)下缺乏成熟的物價準入，尚無實際數(shù)據(jù)對這一模式進行支持。
我們距離理想的多病種AI時代還有多遠？
誠然，當(dāng)前階段的多病種AI仍面臨重重困難，并不具備改變時代的能力。但從長遠的未來看，多病種AI乃至全病種AI將是醫(yī)療AI發(fā)展的必然。
那么在這個階段，醫(yī)療人工智能企業(yè)要發(fā)展多病種AI，可能不應(yīng)將多病種AI作為研發(fā)的核心。
作為國內(nèi)首個獲得多病種AI注冊證的企業(yè)，聯(lián)影智能在此后的兩年并沒有急著加速多病種AI的研發(fā)，而是選擇完善“全?！苯鉀Q方案的打造，讓其AI盡可能覆蓋更多的病種與流程。
對此，聯(lián)影智能某位高管在過去的采訪中表示：“單病種AI與多病種AI都服務(wù)于臨床需求，且多病種AI需要單病種AI最為支撐。目前人工智能發(fā)展覆蓋的領(lǐng)域有限，要在未來更多的發(fā)展人工智能，還需要打下更為牢固的地基。”
至于聯(lián)影智能如何選擇AI研發(fā)路徑這一問題，他用四個成語概括了聯(lián)影智能的選擇原則。當(dāng)下，企業(yè)現(xiàn)在還是會更多的把重心放在“草里尋針”與“視而不見”上。具體而言，前者指許多疾病在影像學(xué)上很不易找見，如鉬靶里小的鈣化點、磁共振中大腦里的轉(zhuǎn)移瘤，這些應(yīng)用會熱得最快；后者指當(dāng)人眼在專注一種病癥時，往往容易忽視另一病癥，如乳腺增強磁共振掃描，需要對時序圖像進行柔性配準，然后對造影劑的變化進行復(fù)雜的量化分析。而這些人眼“看不見的東西”正是AI可以大有作為的場景。
“霧里看花”，即有些病癥影像學(xué)表現(xiàn)不明顯，譬如病灶由于其他物體的遮擋而若隱若現(xiàn)，似有似無；“捕風(fēng)捉影”，即模仿醫(yī)生根據(jù)零星的患者信息，基于影像或者影像之外的各種臨床信息，做出一些睿智的猜測、判斷和決定。這種應(yīng)用場景要格外小心。對于這兩類場景，雖不是聯(lián)姻智能當(dāng)前的重心，但也會在審慎考慮的基礎(chǔ)上進行一定程度的探索。
總的來說，多病種AI雖脫離于單病種AI的審評審批程序，但卻極度依賴單病種AI的研發(fā)支持。從上述四個方向之中我們不難看出理想多病種AI乃至全病種AI的形態(tài)——這將是一個能夠綜合多個模態(tài)信息進行決策，能夠同時處理多個診斷路徑的綜合體。
顯然，我們距離理想中的AI仍太過遙遠，但現(xiàn)有的AI仍處于快速發(fā)展中，不斷優(yōu)化當(dāng)下的醫(yī)療體系。面對未來不必過多擔(dān)心，畢竟，當(dāng)前的成就沒能讓所有人都停滯，總有探索者沿著夢想的路徑不懈努力。