文|氨基觀察
雖然CAR-T療法很火，但商業(yè)化進展并不能說順風(fēng)順?biāo)?/p>
2021年，在多款產(chǎn)品獲批的情況下，全球CAR-T市場規(guī)模僅為17億美元，在腫瘤市場顯得相對有些“小眾”。
這雖然與CAR-T療法上市較晚有關(guān)，但更受限于其需要“高度定制化”的Bug。高度定制化，會帶來制備時間、資金成本高，患者健康狀態(tài)等一系列問題，最終影響CAR-T療法商業(yè)化進度。
要打開天花板，CAR-T療法通用化改造不可避免?；诖耍蛲ㄓ眯虲AR-T療法的研發(fā)如火如荼。
在海外，Allogene等公司一馬當(dāng)先；在國內(nèi)，包括北恒生物、亙喜生物、科濟藥業(yè)、傳奇生物等實力選手也不甘落后。
當(dāng)然，作為異體來源的通用型療法開發(fā)并不簡單，面臨CAR-T療法面臨免疫排斥等諸多問題。大家選取的方法相對一致：基因編輯。
那么，在基因編輯之外，還有沒有別的途徑存在呢？答案或許是肯定的。10月14日，Atara宣布，其開發(fā)的現(xiàn)貨型T細(xì)胞免疫療法Ebvallo獲得歐盟人用藥品委員會上市許可推薦，用于治療EB病毒相關(guān)的移植后淋巴增殖性疾病（EBV+PTLD）。
若成功獲批，Ebvallo將是全球首個獲批的同種異體T細(xì)胞療法。而開發(fā)該療法的技術(shù)平臺，或許可能成為CAR-T療法降本增效的另一種答案。
01 為解決自體細(xì)胞療法痛點而生
目前的T細(xì)胞療法都還是基于患者自體細(xì)胞進行“按需定制”：
每個患者自己的細(xì)胞必須被提取出來，在體外進行基因改造，然后輸送回患者，過程費時費財力。
當(dāng)前獲批的自體CAR-T療法，整個生產(chǎn)周期在半個月以上，如Yescarta需要16-18天，諾華的Kymriah為22-29天。
另外，自體細(xì)胞療法因為高度定制化的原因，無法形成規(guī)?；?yīng)，導(dǎo)致成本居高不下。這些因素也是細(xì)胞療法可及性提高的重大挑戰(zhàn)。
基于這些痛點，Atara嘗試另辟蹊徑：系統(tǒng)通過開發(fā)的EBV（皰疹病毒的一個類型）T細(xì)胞平臺來解決這些問題。
EB病毒主要通過唾液等方式傳播，是一類感染率極高的病毒，存在于超過95%的40歲以上人群中。
不過，我們無需為此過度擔(dān)心，因為EB病毒戰(zhàn)斗力相對較弱，通常是以“無癥狀感染”的形式持續(xù)存在。
但人體也會產(chǎn)生相應(yīng)的T細(xì)胞與之對抗，在健康個體中，一小部分T細(xì)胞就專門用于控制EBV。
由于極高的患病率，來自非患者來源的EBV T細(xì)胞不需要基因編輯，就有可能避免移植物抗宿主反應(yīng)與宿主抗移植物反應(yīng)。這也是與現(xiàn)有同種異體T細(xì)胞療法最大的不同。
基于這些特性，Atara開發(fā)的同種異體EBV T細(xì)胞免疫療法平臺，可以變成免疫細(xì)胞超市，提前制造相應(yīng)的T細(xì)胞并儲存在庫存中供合適的患者選擇：
通過為患者匹配最合適的HLA等位基因（至少兩個匹配）的方式，達到最好的治療效果。
Atara表示，憑借廣泛EBV T細(xì)胞組合，可以在三天內(nèi)為患者提供現(xiàn)成的治療方法。相比于自體細(xì)胞療法，EBV T細(xì)胞組合看上去優(yōu)勢明顯。
02 有望成為全球首個異體細(xì)胞療法
那么，EBV T細(xì)胞免疫療法平臺實力究竟如何呢？目前來看，已經(jīng)取得初步成功。
雖然EB病毒在大部分人群中沒有發(fā)生任何事件，但它可能對免疫功能低下的患者產(chǎn)生致命的后果，包括那些接受造血細(xì)胞移植的患者。
該患者亞群容易感染一種被稱為EB病毒相關(guān)的移植后淋巴增殖性疾病（EBV+PTLD），可能在實體器官移植（SOT）或同種異體造血細(xì)胞移植（HCT）后發(fā)生。
這是一種罕見的B細(xì)胞淋巴瘤，沒有太好的治療方法。目前，該疾病首選治療是利妥昔單抗聯(lián)合或不聯(lián)合化療進行治療。
歷史研究表明，大約40%-60%的EBV+PTLD患者患者，對于利妥昔單抗或利妥昔單抗加化療失敗或沒有反應(yīng)，對改善治療的醫(yī)療需求很高。
要知道，在同種異體造血細(xì)胞移植發(fā)生該疾病的患者群體中，對于利妥昔治療失敗或沒有反應(yīng)的人，生存期中位數(shù)僅有1.7個月。
同樣的現(xiàn)象發(fā)生在實體器官移植誘因的患者群體中。該群體對利妥昔單抗失敗或無反應(yīng)患者，中位總生存期僅有3.3個月。
Atara平臺的第一站，便瞄準(zhǔn)了這一臨床未滿足，并取得了初步成功。
根據(jù)公司去年年底公布的3期數(shù)據(jù)來看，基于EBV T細(xì)胞免疫療法平臺開發(fā)的同種異體T細(xì)胞療法Ebvallo，針對EBV+PTLD患者取得了較好的治療效果：
截至2021年5月，在38例可評估患者中觀察到的平均客觀緩解率為50%，包括完全緩解和部分緩解。在19例獲得緩解的患者中，11例患者的緩解持續(xù)時間超過6個月
不難發(fā)現(xiàn)，Ebvallo能夠帶來較高的治療反應(yīng)，并且能夠轉(zhuǎn)換成一定的生存獲益。
正是基于這一結(jié)果，Atara提交了Ebvallo的上市申請，并于昨日宣布獲得歐盟人用藥品委員會上市許可推薦。
這也意味著，Ebvallo有可能成為全球首個獲批的同種異體T細(xì)胞療法。
03 降本增效的另一種答案？
不過，若從商業(yè)層面出發(fā)，Ebvallo獲批對于Atara來說，或許很難成為價值驅(qū)動引擎。
核心原因在于，Ebvallo針對的適應(yīng)癥非常罕見。Atara公司自己就認(rèn)為，目前該療法針對的患者群體規(guī)模，美國可能只有幾百人，并不是一個巨大的市場。
而在一些分析師看來，僅憑目前的適應(yīng)癥，Ebvallo的銷售峰值，最多可能也就1.4億美元。很顯然，Ebvallo與重磅炸彈藥物基本無緣。
但相對于疾病本身，若Ebvallo最終成功獲批，更大的看點或在于“概念被證明”。這也意味著，同種異體EBV T細(xì)胞免疫療法平臺未來有可能發(fā)揮更大的價值。
對于未來，Atara公司的目標(biāo)是三部曲：首先是EBV+PTLD市場得到概念驗證，隨后在免疫性疾病開發(fā)相關(guān)治療產(chǎn)品，最后是在火熱的通用型CAR-T治療領(lǐng)域占得一席之地。
也就是說，Atara公司最終會在通用型CAR-T市場，與現(xiàn)有公司進行正面交鋒。
當(dāng)前，作為異體來源的通用型CAR-T療法，普遍面臨免疫排斥、體內(nèi)擴增不夠等諸多問題現(xiàn)實，未有一款UCAR-T療法上市。
目前，全球領(lǐng)頭羊們普遍通過基因編輯的技術(shù)去解決這一問題，但依然存在一定局限性。
進展最快的Allogene，其開發(fā)的CD19 通用型CAR-T療法，在今年10月初剛剛進入臨床2期階段。
與現(xiàn)有玩家相比，Atara公司的最大優(yōu)勢是，通過同種異體EBV T細(xì)胞免疫療法平臺，無需再通過基因編輯就可以規(guī)避這些問題，不僅開發(fā)更為便捷，或許還有安全性優(yōu)勢。
當(dāng)然，Atara公司對于通用型CAR-T療法的研發(fā)尚處于早期階段，最終能否成功也需要時間才能給出答案。
那么，這會不會成為細(xì)胞療法降本增效的另一種答案呢？