文|氨基觀察
一直以來，客觀緩解率(ORR)都是抗腫瘤藥物的臨床替代終點之一。
客觀緩解指的是“腫瘤病灶直徑之和比基線水平減少相當高的水平”。通常情況下惡性腫瘤不經(jīng)治療不會自動縮小?？陀^緩解率越高，說明患者對治療有積極響應(yīng)。
國內(nèi)外不少腫瘤藥物，正是憑借著極高的客觀緩解率，拿到了率先上市的門票。
不過，客觀緩解率雖然能在一定程度上反映藥物效果，但評價藥效的金標準依然是總生存期（OS）。
而客觀緩解率數(shù)據(jù)，與總生存期獲益情況并不完全對等。
PI3K抑制劑就是一個最好的案例。曾幾何時，憑借著客觀緩解率的炸裂數(shù)據(jù)，一款款PI3K抑制劑獲得FDA加速批準上市。
但遺憾的是，部分PI3K抑制劑并不能延長患者的生存期。
9月23日，F(xiàn)DA召開的腫瘤藥物咨詢會，便因此以壓倒性的投票數(shù)據(jù)，反對PI3K抑制劑Duvelisib用于復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細胞白血?。–LL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）。
事實上，今年以來FDA對于PI3K抑制劑的態(tài)度不斷縮緊。先是對PI3K抑制劑憑借單臂臨床上市的做法說不，后又對已經(jīng)上市PI3K抑制劑的適應(yīng)癥價值給予否定。
一葉落而知秋，一個PI3K靶點遭退貨背后，反映的則是客觀緩解率與總生存期之間的矛盾。
如果拋開總生存期，只憑客觀緩解率談藥物的抗腫瘤效果，不一定完全靠譜。
01 三十年背景的成熟靶點，展現(xiàn)驚人客觀緩解率
PI3K抑制劑在今年水逆或許出乎所有人意料。
要說PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）是腫瘤治療領(lǐng)域的成熟靶點，絕對沒有人會有異議。畢竟，PI3K的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有幾十年，早在1988年科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)了PI3K信號通路。
在進一步的研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)PI3K-AKT-mTOR信號通路能夠控制多個細胞過程，包括代謝、運動、增殖、生長和存活，但其異常激活也會為癌細胞提供便利，是人類癌癥中最常見的致癌事件之一。
對于PI3K所調(diào)控信號通路的機制已經(jīng)很清晰。因而切斷這一信號通路來控制癌癥發(fā)生，也成為了理想的癌癥治療靶點。
事后來看，PI3K抑制劑成藥性也被充分驗證。目前為止，全球已經(jīng)有5款PI3K抑制劑獲批上市。根據(jù)這些獲批產(chǎn)批公布的結(jié)果，客觀緩解率數(shù)據(jù)都驚為天人。
2014年，吉利德的PI3K抑制劑idelalisib與安慰劑分別聯(lián)合美羅華，治療復(fù)發(fā)慢性淋巴細胞白血病（R-CLL）三期臨床結(jié)果出爐：
Idelalisib組的ORR（客觀緩解率）為81%，安慰劑組僅為13%，這意味著十個患者中八個都能出現(xiàn)腫瘤縮小，而在安慰劑組僅有一名患者出現(xiàn)反應(yīng)。
基于這一優(yōu)異的表現(xiàn)idelalisib率先上市，成為全球首個PI3K抑制劑。
如下圖所示，另外幾款PI3K抑制劑，在客觀緩解率和無進展生存期上的表現(xiàn)也堪稱亮眼。Duvelisib獲批上市的適應(yīng)癥中，客觀緩解率也是高達78%。
所以，彼時FDA憑借這些數(shù)據(jù)批準它們上市也無可厚非。
PI3K抑制劑也因此吸引了不少國內(nèi)玩家入局。進度最快的是石藥集團，今年3月其引進的PI3K抑制劑已經(jīng)獲批上市，正是Duvelisib這款產(chǎn)品。
此外，恒瑞醫(yī)藥、信達生物、君實生物等國內(nèi)實力玩家的PI3K抑制劑也都在趕來的路上。如此多大藥企，都在投入這一靶點的藥物研發(fā)，從側(cè)面也體現(xiàn)出了PI3K抑制劑的吸引力。
然而，即便是機制清晰、成藥性被證實、大藥企背書層層光環(huán)的加持下，PI3K抑制劑還是翻車了。
02 沒能延長OS，“上岸”靶點也翻車
PI3K抑制劑最近一次的翻車記錄，就發(fā)生在三天前。
9月23日，F(xiàn)DA召開了腫瘤藥物咨詢會，目的是針對已經(jīng)獲批上市的PI3K抑制劑Duvelisib三線治療慢性淋巴細胞白血?。–LL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）適應(yīng)癥的去留做出抉擇。
那么，一款已經(jīng)獲批上市的藥物，為什么還會再次受到FDA的審判呢？
這是因為，此前這款藥物獲批是基于臨床替代終點PFS與ORR做出的加速審批。
所謂加速批準，是FDA提供給那些用于治療嚴重疾病新藥的一條快捷通道，使得這些新藥能依靠臨床替代終點申報上市。
不過，此后這些藥物還需要繼續(xù)臨床以證明藥效，如果OS數(shù)據(jù)不及預(yù)期，那么仍然會被撤回適應(yīng)癥。如今，Duvelisib就遭遇OS數(shù)據(jù)不佳的困境。
在名為DUO的臨床試驗中，使用Duvelisib治療的患者中位生存期為52.3個月，使用Ofatumumab治療的患者中位生存期為63.3個月。
治療組生存獲益情況還不如對照組，這顯然有點拉垮。
看到這里，你或許會感到疑惑，為什么PI3K抑制劑客觀緩解率超高，卻沒能延長患者生存期呢？
答案或許是，火力太猛。
由于PI3K在細胞中廣泛存在，要想達到抑制腫瘤的效果，就需要加大藥物劑量。但與此同時，大劑量地對PI3K一刀切，勢必會影響到其他細胞的正常作用，帶來嚴重的副作用。
可以看到，Duvelisib組不良事件發(fā)生率高達15%，而Ofatumumab僅為3%。也就是說，Duvelisib對抗腫瘤用的是殺敵一百自損三千的招數(shù)，腫瘤消失了患者的身體也垮了。
顯然，這并非一款優(yōu)秀抗腫瘤藥物所具備的特點，也是如此，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會的投票結(jié)果，以壓倒性的數(shù)據(jù)反對Duvelisib獲批的適應(yīng)癥繼續(xù)上市。
03 腫瘤藥物好與不好的評判標準，離不開“金標準”
PI3K抑制劑翻車也告訴我們，臨床替代終點雖好，但不是值得我們百分百信任的標準。
種種事實證明，這些臨床替代終點和總生存期之間，并不能完全畫等號。
拿常用的臨床替代終點ORR來說，它能夠反映腫瘤病灶直徑之和比基線水平減少的程度，是實體瘤療效評價標準中的關(guān)鍵指標。所以客觀緩解率的提高，也的確能說明患者對治療有積極響應(yīng)。
不過，ORR與OS的關(guān)系卻并不是那么相關(guān)。雖然一些腫瘤藥物前期能讓ORR升高，但如果后續(xù)出現(xiàn)耐藥腫瘤可能進展更快，并不會給OS帶來提升。
此外，副作用對于腫瘤患者生存期的影響，也無法通過ORR體現(xiàn)。PI3K抑制劑使用臨床替代終點翻車的案例，就是最好的例子。
事實上，因使用臨床替代終點而翻車的例子，不僅限于PI3K抑制。
2021年FDA撤回的7個經(jīng)加速批準上市的藥物適應(yīng)癥，不少都是因為前期ORR數(shù)據(jù)可觀，但后期的總生存期上沒有展現(xiàn)優(yōu)勢。
比如說，K藥此前被加速批準用于小細胞肺癌的三線治療，依據(jù)就是客觀緩解率。
但是2021年3月，因為在后續(xù)臨床試驗中，晚期SCLC患者一線使用K藥+EP方案和安慰劑+EP方案的療效顯示，K藥組的OS未達到統(tǒng)計學(xué)意義，這一適應(yīng)癥被撤回。
當然，在PD-（L）1的治療過程中，也有些特殊情況是：呈現(xiàn)顯著的總生存期獲益，但是在ORR指標上卻沒有很大的效果。所以，ORR并不能準確地反映OS的變化情況。
不管怎么說，或許臨床替代終點能夠幫助藥物率先上市，但如果沒有OS數(shù)據(jù)做依托也難以走到最后。
正如統(tǒng)計學(xué)家Stephen Senn所說：
“替代終點和真實終點的關(guān)系就像支票和現(xiàn)金，你可以提前拿到支票，但也有可能會遭遇退票?！?/p>