文|觀察未來科技
基因就是生物體的密碼，基因里藏著生物絕大部分遺傳信息，人類自發(fā)現(xiàn)基因之日起，就希望能夠破解它的秘密。而基因測序就是要測定未知的序列，確定重組基因的方向與結(jié)構(gòu)，對突變進(jìn)行定位和鑒定比較的研究。
近幾年，基因檢測日益火熱。如果在百度上搜索“基因檢測”，我們會得到近380萬個問題，其中很大一部分都是在咨詢“基因檢測的意義有多大？”“基因檢測真的有用嗎？”“基因檢測需要多少錢？”尤其是在精準(zhǔn)醫(yī)療的風(fēng)潮下，遺傳基因檢測更是被越來越多的人提及并關(guān)注。
從血型檢測到基因檢測
最古老的基因檢測，其實(shí)就是20世紀(jì)初的“血型檢測”。自1901年發(fā)現(xiàn)血型之后，血型檢測就在醫(yī)學(xué)和最初的犯罪現(xiàn)場調(diào)查中廣泛應(yīng)用開來。同時，由于父母的血型能夠在一定程度上限制了子女血型的可能性，血型檢驗(yàn)在一定程度上也能夠用來鑒定血緣關(guān)系。
不過，相較于血型檢測，基因檢測則復(fù)雜的多。要知道，基因是控制遺傳性狀的基本單位，而基因檢測其實(shí)就是“遺傳檢測”，基因檢測往往包括染色體結(jié)構(gòu)、DNA拷貝數(shù)、DNA變異位點(diǎn)以及基因表達(dá)豐度等內(nèi)容。
第一代基因測序技術(shù)誕生于1977年，是由美國生物化學(xué)家A.M.Maxam和W.Gilbert發(fā)明的化學(xué)降解法。這種方法僅從化學(xué)領(lǐng)域觸發(fā)，科學(xué)家將一個DNA片段的5端磷酸基作放射性標(biāo)記，再分別采用不同的化學(xué)方法修飾和裂解特定堿基，從而產(chǎn)生一系列長度不一而5端被標(biāo)記的DNA片段。然后再通過凝膠電泳分離，經(jīng)放射線自顯影，確定各片段末端堿基，從而得出目的基因的堿基序列。
同年，英國生物化學(xué)家Frederick Sanger發(fā)明了雙脫氧末端終止法，即至今廣泛應(yīng)用的Sanger測序法。應(yīng)用這一技術(shù)，科學(xué)家完成了首次的人類全基因的測序工作。Sanger測序法是用雙脫氧核苷酸作為鏈終止試劑，通過聚合酶的引物延伸產(chǎn)生一系列大小不同的分子后再進(jìn)行分離的方法。
以該法為基礎(chǔ)，Sanger后來對它進(jìn)行了許多改進(jìn)，使之更適合實(shí)際操作，這為后來的大規(guī)模測序提供了技術(shù)支持。其中一個重要改進(jìn)是利用單鏈DNA噬菌體載體將隨機(jī)打斷的DNA片斷分別測序，再拼成完整的基因。
20世紀(jì)90年代初出現(xiàn)的熒光自動測序技術(shù)逐步代替了雙脫氧末端終止法，這是一種通過使用四種不同的熒光試劑來標(biāo)記四種雙脫氧核苷酸進(jìn)行DNA測的方法，它的出現(xiàn)將DNA測序技術(shù)帶入了自動化測序時代。
總的說來，第一代測序技術(shù)的主要特點(diǎn)是測序讀長可達(dá)1000bp，準(zhǔn)確性高達(dá)99.999%，但其測序成本高、通量低等方面的缺點(diǎn)，嚴(yán)重影響了其真正大規(guī)模的應(yīng)用。因而第一代測序技術(shù)并不是最理想的測序方法。
經(jīng)過不斷的技術(shù)開發(fā)和改進(jìn)，以Roche公司的454技術(shù)，Illumina公司的Solexa、Hiseq技術(shù)，以及ABI公司的Solid技術(shù)為標(biāo)志的第二代測序技術(shù)誕生了。
這種測序技術(shù)是在Sanger等測序方法的基礎(chǔ)上，通過用不同顏色的熒光標(biāo)記四種不同的dNTPp，當(dāng)DNA聚合酶合成互補(bǔ)鏈時，每添加一種dNTPp就會釋放出不同的熒光，根據(jù)捕捉的熒光信號，經(jīng)過特定的計(jì)算機(jī)軟件處理，而獲得待測的DNA序列信息。
第二代測序技術(shù)大大降低了測序成本，同時，還大幅提高了測序速度，并且保持了高準(zhǔn)確性。以前完成一個人類基因組的測序需要3年，而使用二代測序技術(shù)則僅僅需要1周，但在序列讀長方面比起第一代測序技術(shù)則要短很多。
顯然，人類基因工程是一個非常成功的工程。如今，我們不僅得到了整個人類的基因序列，而且在經(jīng)過基因測序長達(dá)10年發(fā)展后的今天，每次基因測序的費(fèi)用已經(jīng)從幾百億美元下降到幾千美元。幾年之后，像Illumina這樣的公司承諾在一小時內(nèi)就可以完成基因測序，而且只收費(fèi)100美元。
迎來精準(zhǔn)醫(yī)療時代
基因檢測最大的影響，就是在精準(zhǔn)醫(yī)療的應(yīng)用。
由于基因在人體中的重要作用，使得我們可以通過基因檢測來更加有效的管理健康和更有針對性地進(jìn)行疾病診療?；驒z測可以為受檢者、醫(yī)療人員和研究人員評估一些與基因相關(guān)的疾病、體質(zhì)或者個人特質(zhì)提供依據(jù)。
畢竟，基因突變，無論是環(huán)境誘導(dǎo)還是自然原因產(chǎn)生，如果發(fā)生在關(guān)鍵序列的區(qū)域，就有可能引起疾病。當(dāng)突變發(fā)生在人的某個部位，它有可能對這個人產(chǎn)生不良的影響；但是如果基因突變發(fā)生在生殖細(xì)胞內(nèi)時，就有極大的可能遺傳給下一代。而在胚胎發(fā)育的過程中，也容易受外界環(huán)境影響而發(fā)生突變，這種突變可能會影響甚至破壞胚胎的發(fā)育。
2015年年初，時任美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文講演中宣布推出新的大規(guī)模研發(fā)項(xiàng)目“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”，同時提議國家投入2.15億美元進(jìn)行“百萬基因組測序計(jì)劃”，旨在通過數(shù)年完成100萬人的基因組測序，并將這些數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，打通從基因組數(shù)據(jù)到臨床應(yīng)用的道路。
在疾病的精準(zhǔn)預(yù)測方面，現(xiàn)有的基因科學(xué)已經(jīng)可以對很多遺傳病提出精準(zhǔn)的預(yù)測，從而減少各種各樣的出生缺陷。目前，醫(yī)院應(yīng)用最多的是致病性基因的篩選。該類基因的致病性突變可以很大程度上造成某種疾病的發(fā)生，如地中海貧血、血友病等。還有一類基因，也就是所謂的易感基因，攜帶這類基因可以增加相關(guān)疾病的患病風(fēng)險，但是不代表一定會患病。在研究層面，如果相關(guān)的研究越多，積累的數(shù)據(jù)越大，我們就能越準(zhǔn)確地判斷個體在未來的疾病風(fēng)險。
在精準(zhǔn)診斷上，通常，證據(jù)越充分，診斷就會越明確。目前醫(yī)生通常會通過影像學(xué)、血液生化指標(biāo)來判斷疾病的狀況，但常常有很多疾病難以確診。而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可以將一個人的遺傳因素考慮進(jìn)去，即加入基因診斷，結(jié)合臨床影像學(xué)和各類臨床生化指標(biāo)，以及環(huán)境飲食等條件進(jìn)行綜合考慮，可以實(shí)現(xiàn)對一個人健康狀況及疾病狀態(tài)的更精準(zhǔn)的診斷。
在精準(zhǔn)治療上，要知道，對于某個藥物來說，用在最適合它的基因型個體上，它的療效可以達(dá)到75%，毒性只有1%；同樣一個藥，如果到了最不適合它的基因個體上，它的療效只有10%，毒性大于80%。而如果針對患者的疾病，有幾種治療藥物，為了明確適合患者的藥物，因此做一個基因檢測，就能夠根據(jù)每個人基因的不同，選擇合適的藥物和劑量。
目前，精準(zhǔn)治療在癌癥的治療中已經(jīng)獲得廣泛應(yīng)用。典型的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療腫瘤的過程通常是用基因測序的方法找到癌癥患者基因突變的靶標(biāo)，再輔以有針對性的化療藥物進(jìn)行“精確打擊”，然后通過療效監(jiān)控標(biāo)志物精準(zhǔn)跟蹤治療效果，以便隨時調(diào)整治療方案。用這樣的精準(zhǔn)治療代替目前腫瘤治療中的放療、化療、手術(shù)等地毯式轟炸手段，不僅可以提高治療效果，還能降低患者的痛苦程度，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
可以說，基因科學(xué)的快速發(fā)展，使我們對生命的認(rèn)知更為精準(zhǔn)：通過基因大數(shù)據(jù)可以對遺傳疾病進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)測預(yù)防，從大尺度到微尺度、從微尺度到大場景，人類對生命也有了更加全面的認(rèn)知。