文|氨基財經(jīng)

目前，全球多款獲批上市的新冠口服藥中，輝瑞的Paxlovid當屬“頂流”。根據(jù)其臨床數(shù)據(jù)，Paxlovid保護率達89%。至今，這一數(shù)值尚未被后來者打破。

不過，藥王難當。雖然臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，Paxlovid在真實世界使用過程中，卻接連“翻車”。

先是復陽疑云籠罩，如今似乎又出現(xiàn)了對“年輕人無效”的數(shù)據(jù)。

8月24日，在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表的研究《Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge》顯示（Nirmatrelvir即為Paxlovid）：

在Omicron毒株流行期間，40-60歲的患者中，Paxlovid治療組患者住院率為每10萬人15.2例，未接受治療的患者為每10萬人15.8例，二者相差并不大。

雖然該研究存在一定局限性，但依舊引發(fā)市場關注。

那么，接連而至的問題，會讓“頂流”Paxlovid的未來生變嗎？Paxlovid所在的3CL蛋白酶抑制劑技術路線，又是否會出現(xiàn)波瀾呢？

/ 01 /來自以色列的研究：輝瑞新冠神藥對年輕人“不靈”

在Omicron肆虐期間，Paxlovid的作用似乎相7對有限。

上文提及的研究由以色列最大的醫(yī)療機構發(fā)起的，研究時間從2022年1月8日持續(xù)到3月31日，正好是Omicron突變株流行期間。

結果顯示，Paxlovid老年人依然有效。

在4.3萬名65歲以上的新冠患者中，接受 Paxlovid 治療的患者中僅有11人住院，住院率為每10萬人14.7例；而在未經(jīng) Paxlovid 治療的患者中766人住院治療，住院率每10萬人58.9例。

但對于中年人來說，效果似乎不夠明顯。

在6.6萬名40-64歲人群中，接受 Paxlovid 治療的新冠患者住院率為每10萬人15.2例，未接受治療的患者為每10萬人15.8例，二者相差并不大。

那么問題來了，為什么“濃眉大眼”的Paxlovid也玩起了雙標，對待年輕人和老年人還有兩副面孔？

對于出現(xiàn)這一問題的原因，目前并無定論。在一些研究人員看來，這或許是因為奧密克戎毒力的下降年輕人感染病毒后癥狀較輕，并且新冠疫苗接種率的提升也使得人們的對新冠病毒抵抗力增強，最終差異不夠顯著。

當然，這僅是猜測。實際上，上述提及的研究也有局限性。一方面，這僅僅只是一項回顧性研究，其中會參雜諸多因素導致結論存在偏差；

另一方面，雖然觀察樣本超過10萬人，但接受Paxlovid治療的受試者僅有3902名，僅占比2%。過小的樣本，或許也導致結果的偏差。

究竟是虛驚一場，還是在Omicron流行期間對中年人效果不夠顯著，還有待輝瑞后續(xù)通過更多臨床數(shù)據(jù)來證明。

/ 02 /拜登也中招，Paxlovid復陽疑云

不過，在實際應用中，Paxlovid療效翻車已經(jīng)不是第一次了。Paxlovid療效最為人所詬病一點，便是復陽問題。

自去年Paxlovid獲得緊急使用授權以來，復陽的案例不斷涌現(xiàn)，甚至是白宮首席醫(yī)療顧問福奇、美國總統(tǒng)拜登在使用Paxlovid后也沒能逃脫復陽的命運。

這可不是偶然。根據(jù)一項大型臨床數(shù)據(jù)，2022年上半年接受輝瑞Paxlovid治療的患者中，7天和30天新冠復陽率分別為3.53%和5.4%。

不過，這項研究是在德爾塔流行期間進行的。在奧密克戎流行期間患者的復陽率數(shù)據(jù)究竟如何，尚未有明確答案。

為什么使用Paxlovid會出現(xiàn)復陽呢？目前尚未有明確答案，僅有科學家們提出的數(shù)種假說。

其中一種假說是，新冠病毒對Paxlovid產(chǎn)生了耐藥性。不過，后續(xù)又有臨床似乎推翻了該結論。

加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的研究人員對使用Paxlovid后復陽的患者進行了評估，發(fā)現(xiàn)

患者體內(nèi)分離出來的病毒仍然對Paxlovid敏感，并且沒有顯示出會降低藥物有效性的相關突變。

在耐藥性之外，另一假說則是藥物暴露不足，也就是給藥量不夠。

由于服用Paxlovid的時間是在出現(xiàn)癥狀的五天內(nèi)，這時身體的免疫系統(tǒng)還沒能被完全激活，而Paxlovid已經(jīng)將病毒載量降低到了不會有任何臨床癥狀的水平。

這也就解釋了，為什么服用Paxlovid后，癥狀會在五天內(nèi)消失。

但實際上，人體內(nèi)可能還隱匿著一些新冠病毒。在藥物被代謝完后，人體的免疫系統(tǒng)卻沒有被完全激活，這些病毒就會再次興風作浪。

因此，此前輝瑞CEO也曾提出，在服用完一個療程Paxlovid后，如果新冠癥狀出現(xiàn)反復，醫(yī)生應該再給患者第二個療程用藥。言下之意，就是要加療程。

但由于目前沒有數(shù)據(jù)能證明，兩個五天療程的用藥就能解決復陽問題，所以當時這一建議遭到了FDA的駁斥。

在5月份FDA發(fā)布的新冠治療官方指導意見中，并不建議給復陽的病人開第二個療程，而是建議復陽患者隔離至少五天，佩戴口罩至少十天。

不過，如今FDA的話風卻變了，事情看來有了轉機。近日，F(xiàn)DA要求輝瑞對服用 Paxlovid 后出現(xiàn)復陽的患者，測試使用第二療程 Paxlovid 的影響。并且輝瑞在 2023年 9月 30日之前報告第二療程臨床試驗的初步數(shù)據(jù)。

如果成功，那么輝瑞的用藥將成功增加一個療程，對于Paxlovid的來說這也未必不是一件好事。

/ 03 /業(yè)績增長迅猛，Paxlovid依然有望沖擊藥王“寶座”

雖然一路走來，外界對于輝瑞Paxlovid的療效質(zhì)疑不斷，但至今尚未有“實錘”的質(zhì)疑。因此，Paxlovid的銷量并未受到影響，一路往上。

今年第二季度，Paxlovid實現(xiàn)銷售額81億美元，其中，僅美國市場就賣出了45億美元。加上第一季度的15億美元，上半年Paxlovid藥銷售額已達96億美元。

并且，下半年以來Paxlovid在美國的銷量還在不斷攀升。

在6月13日至6月19日這一周，Paxlovid銷量為40萬個療程。而到了8月22日至8月28日這一周，銷量已增長到61萬個療程，增長了52.5%。

在政策方面，美國政府也是給Paxlovid一路綠燈。上個月，美國政府開始允許藥劑師為患者開具Paxlovid，使得Paxlovid的可及性進一步增加。

回到上文提及的《Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge》研究，是否會對 Paxlovid的銷量造成影響仍未可知。

雖然在美聯(lián)社看來，這次研究有可能對美國政府制定今后Paxlovid的使用和分配策略產(chǎn)生一定影響，但也僅僅只是猜測。

正如上文所說，該研究存在一定局限性。退一步來說，即便Paxlovid對于中青年人無效，或許并不會對Paxlovid的業(yè)績造成太大的影響。

因為對Paxlovid主要目標群體還是中老年人。根據(jù)美國疾控中心數(shù)據(jù)，老年人感染新冠肺炎的風險最高，其中又有超過81%的新冠死亡出現(xiàn)在65歲以上老年人中。因而，這一臨床研究到底會對Paxlovid產(chǎn)生多大影響，仍需觀察。

這一問題，不僅投資者關心，國內(nèi)藥企關注或許更加關注。在先聲藥業(yè)、眾生藥業(yè)等多個國內(nèi)藥企已經(jīng)入局新冠病毒3CL蛋白酶抑制劑研發(fā)的情況下，后來者仍然絡繹不絕，最近又有翰森制藥、艾迪藥業(yè)等玩家進場。

若Paxlovid翻車，對于他們來說打擊無疑是巨大的。那么，Paxlovid和新冠病毒3CL蛋白酶抑制劑的未來，究竟會如何呢？