文|氨基財(cái)經(jīng)
創(chuàng)新藥的賽道從來(lái)不缺突破。
從1960年雙抗概念首次提出到2021年年底，近六十多年時(shí)間雙抗領(lǐng)域僅有卡妥索單抗、博納吐單抗、艾美賽珠單抗、Rybrevant四種產(chǎn)品上市，其中卡妥索單抗因表現(xiàn)不佳退市。（PS：根據(jù)此前抗體藥物命名規(guī)則，雙抗產(chǎn)品的后綴也是單抗）
與單抗、ADC、CAR-T等熱門(mén)賽道的百家爭(zhēng)鳴相比，雙抗賽道似乎要冷清許多。不過(guò)，風(fēng)水輪流轉(zhuǎn)，如今寂靜了幾十年的雙抗賽道，終于起風(fēng)了。
8月24日，強(qiáng)生的雙抗藥物Tecvayli在歐盟獲批上市，這是全球首個(gè)靶向BCMA/CD3的雙抗藥物，也是今年獲批上市的第五款雙抗。
僅用一年的數(shù)據(jù)，雙抗獲批數(shù)量已經(jīng)超越此前總和。之后，又會(huì)發(fā)生什么呢？
BCMA／CD3雙抗，多發(fā)性骨髓瘤患者的新希望
近年來(lái)，雖然創(chuàng)新藥頻出，但距離我們真正征服腫瘤，還有很長(zhǎng)的路要走。
例如，相對(duì)容易攻克的血液瘤領(lǐng)域，多發(fā)性骨髓瘤有效治療手段依然稀缺。在現(xiàn)有治療手段之下，幾乎所有患者都會(huì)復(fù)發(fā)，需要接受后續(xù)治療。但是，對(duì)于復(fù)發(fā)后的骨髓瘤患者，我們?nèi)匀粵](méi)有太好的治療方案。
但總體來(lái)說(shuō)，腫瘤藥物的進(jìn)步有目共睹。如今，雙抗的興起給多發(fā)性骨髓瘤患者帶來(lái)了新的希望。
8月24日，強(qiáng)生的Tecvayli雙抗獲批，成為首款用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者的雙抗藥物。
Tecvayli雙抗的作用靶點(diǎn)是BCMA和CD3。CD3是T細(xì)胞表面的一種跨膜抗原，表達(dá)B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）是一種腫瘤相關(guān)抗原，在惡性骨髓瘤等腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，Tecvayli雙抗擁有兩只手，一只靶向BCMA的手負(fù)責(zé)抓住癌細(xì)胞，另一只手負(fù)責(zé)將CD3陽(yáng)性T細(xì)胞拽到癌細(xì)胞附近，使得其能夠?qū)Π┘?xì)胞一招斃命。
在實(shí)際臨床中，Tecvayli的表現(xiàn)也算可圈可點(diǎn)。在一項(xiàng)名為MajesTEC-1的 1/2 期臨床試驗(yàn)中，納入了165名患者多發(fā)性骨髓瘤患者，其中的104名患者在接受了五種治療后，總緩解率仍然達(dá)到了63%。
值得一提的是，58.8%的患者獲得非常好的部分緩解，39.4%患者出現(xiàn)了完全緩解。患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為11.3個(gè)月，中位總生存期為18.4個(gè)月。
Tecvayli的出現(xiàn)，不僅僅意味著血液瘤患者的新希望，也意味著雙抗賽道的熱度和希望。
2022雙抗爆發(fā)元年：1年獲批上市產(chǎn)品超此前總和
實(shí)際上，Tecvayli已經(jīng)是今年以來(lái)第五款獲批上市的雙抗藥物。
今年1月份，在美國(guó)獲批上市的Kimmtrak雙抗，點(diǎn)燃了雙抗領(lǐng)域的第一把火。
Kimmtrak既是第一款靶向gp100/CD3的新型T細(xì)胞受體（TCR）雙抗療法，也是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的療法。
還是在1月，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了羅氏靶向Ang-2/VEGF-A的雙抗藥物Vabysmo，用于治療新生血管性或濕性年齡相關(guān)性黃斑變性和糖尿病黃斑水腫。
Vabysmo也是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于眼部治療的雙特異性抗體。對(duì)與雙抗領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，這也意味著雙抗適應(yīng)癥不再被局限于血液瘤和實(shí)體瘤。
看起來(lái)，這兩款雙抗是不是已經(jīng)很厲害了，但這還沒(méi)完。
6月份，羅氏的CD20/CD3雙抗藥物L(fēng)unsumio在歐洲上市，成為了全球范圍內(nèi)的首款CD20/CD3單抗。在臨床試驗(yàn)中Lunsumio也展示出了成為CAR-T療法強(qiáng)力競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的實(shí)力。
對(duì)于國(guó)內(nèi)雙抗玩家來(lái)說(shuō)，更具有意義的應(yīng)該是康方生物的雙抗產(chǎn)品獲批。
6月29日，康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗KN046獲批上市，用于末線(xiàn)治療宮頸癌。這是全球范圍內(nèi)，首個(gè)問(wèn)世的PD-1/CTLA-4雙抗。
過(guò)去，PD-1與CTLA-4聯(lián)合用藥對(duì)多個(gè)癌種都有不錯(cuò)的效果，不過(guò)聯(lián)合用藥的缺點(diǎn)是有著較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
而相比于聯(lián)合療法，PD-1/CTLA-4雙抗則會(huì)更有效、更安全。而康方也成為了第一個(gè)吃螃蟹的人，為后來(lái)的國(guó)內(nèi)玩家開(kāi)辟了一條可行的路。
可以說(shuō)，今年問(wèn)世的雙抗，都在刷新著雙抗領(lǐng)域的天花板，也為雙抗的未來(lái)帶去了更多的想象空間。
如果拉長(zhǎng)周期來(lái)看，2022年以來(lái)全球范圍內(nèi)獲批上市雙抗數(shù)量已，創(chuàng)造了歷史新高。
正如上圖所示，在今年之前，獲批的雙抗也就4款。
雙抗大爆發(fā)背后，技術(shù)瓶頸被打破
看到這里，你是不是也會(huì)有這樣的疑問(wèn)，從起步時(shí)間來(lái)看，雙抗領(lǐng)域的起步并不算晚，那么為什么在過(guò)去的十幾年間，雙抗都發(fā)展緩慢，在今年卻突然爆發(fā)了？
答案或許是，厚積薄發(fā)。
雖然雙抗概念看似簡(jiǎn)單，似乎只要隨意將兩個(gè)抗體拼在一起，就能得到一個(gè)更強(qiáng)的創(chuàng)新藥。但在實(shí)際研發(fā)過(guò)程中面臨著諸多制約，技術(shù)上每向前走一步都無(wú)比艱難。
具體來(lái)說(shuō)，此前在雙抗領(lǐng)域的制約主要在于兩方面，一是成藥和產(chǎn)業(yè)化效率低，另一是藥物半衰期短。
我們知道，雙抗藥物按照結(jié)構(gòu)可以分為存在Fc區(qū)（可結(jié)晶區(qū)）的IgG樣雙抗和不含F(xiàn)c區(qū)的非IgG樣雙抗。
對(duì)于存在Fc區(qū)的IgG樣雙抗來(lái)說(shuō)，研發(fā)過(guò)程中的需要解決的是抗體結(jié)構(gòu)錯(cuò)配問(wèn)題，這就是鏈交換問(wèn)題。也是因此，導(dǎo)致雙抗產(chǎn)業(yè)化效率低、雜質(zhì)蛋白多。
對(duì)于這一問(wèn)題，全球不少大藥企都推出了自己雙抗技術(shù)平臺(tái)，比如KiH、Crossmab、DuoBody等平臺(tái)，通過(guò)這些平臺(tái)雙抗輕重鏈錯(cuò)配問(wèn)題逐步得到解決。
而對(duì)于不含F(xiàn)c區(qū)的非IgG樣雙抗來(lái)說(shuō)，問(wèn)題則在于半衰期較短。不含F(xiàn)c區(qū)的非IgG樣雙抗分子量較小，易被靶細(xì)胞溶酶體降解，導(dǎo)致半衰期通常僅有兩小時(shí)。Blincyto就是如如此，半衰期兩小時(shí)，患者需要經(jīng)常服藥。這一點(diǎn)也成為了制約Blincyto銷(xiāo)售的因素之一。
針對(duì)雙抗的這一弊端，藥企目前通過(guò)設(shè)計(jì)不同平臺(tái)來(lái)提升雙抗的半衰期來(lái)解決。曾經(jīng)橫在雙抗研發(fā)領(lǐng)域的瓶頸，逐一被打破。也正因此，雙抗迎來(lái)了豐收期。
總結(jié)
總而言之，正是由于過(guò)去幾十年醫(yī)學(xué)界不斷的努力，將桎梏雙抗的枷鎖層層打破，如今我們才能看到雙抗爆發(fā)式的成功。
不過(guò)，雙抗未來(lái)仍有不少可以提升之處，比如針對(duì)實(shí)體瘤的探索。由于血液瘤藥物的開(kāi)發(fā)難度更低，目前雙抗的大部分成就都是基于血液瘤。
但只有突破了實(shí)體瘤適應(yīng)癥，才能給給雙抗的想象空間帶來(lái)指數(shù)級(jí)別增長(zhǎng)。就像DS-8201突破ADC的天花板一樣。
但毋庸置疑的是，在雙抗領(lǐng)域，同樣的故事或許也將上演。隨著雙抗領(lǐng)域更多的藥企涌入，天花板勢(shì)必會(huì)不斷被抬高。
僅在國(guó)內(nèi)，包括康方生物、康寧杰瑞制藥、百濟(jì)神州、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、宜明昂科、岸邁生物、友芝友等多家藥企紛紛入局。
在即將開(kāi)啟的雙抗的黃金時(shí)代，必然也少不了國(guó)內(nèi)藥企的身影。