文|氨基財(cái)經(jīng)
一開(kāi)始，他們可能只表現(xiàn)出缺乏動(dòng)力、社交意愿降弱等消極表現(xiàn)；但隨著病情的加重，會(huì)出現(xiàn)妄想、幻覺(jué)和思維障礙等癥狀，從而引發(fā)情緒激動(dòng)或攻擊性增加等過(guò)激行為。
19世紀(jì)中葉，這類(lèi)好發(fā)于青壯年的嚴(yán)重慢性精神疾病，引起了歐洲精神病學(xué)家的廣泛關(guān)注。
不過(guò)，如何定義這類(lèi)疾病，著實(shí)讓當(dāng)時(shí)的歐洲精神病學(xué)家們頭疼。沒(méi)辦法，當(dāng)時(shí)他們對(duì)于這類(lèi)疾病的認(rèn)識(shí)，還處于初級(jí)階段。
也正因此，學(xué)術(shù)界百家爭(zhēng)鳴：在德國(guó)，Kahlbaum 將此類(lèi)疾病描述為“緊張癥候群”；而在蘇格蘭，Clouston則創(chuàng)造了“青少年精神錯(cuò)亂”一詞。
直到1899年，這類(lèi)精神疾病才有了第一個(gè)被廣泛認(rèn)可的名稱—— “早發(fā)性癡呆”， 由德國(guó)精神病學(xué)家Emil Kraepelin 提出。
雖然事后來(lái)看，這一稱呼并不準(zhǔn)確。1908年，瑞士精神病學(xué)家Eugen Bleuler將“早發(fā)性癡呆”重新定義，改為“精神分裂癥”，一直沿用至今。
醫(yī)學(xué)領(lǐng)域就是這樣，始終處于求證、推翻、再求證，再次被推翻，再被求證的無(wú)限循環(huán)之中。也只有如此，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)能夠不斷向前，給我們帶來(lái)更多治療新選擇。
“精神分裂癥”治療領(lǐng)域的發(fā)展便是如此：從吃蘿芙木根開(kāi)始，到腦葉切除手術(shù)，再到發(fā)現(xiàn)氯丙嗪，以及第二代抗精神病藥物，有效治療手段持續(xù)涌現(xiàn)。
如今，“精神分裂癥”治療或又將迎來(lái)一款重磅治療方法。8月8日，美國(guó)生物科技公司Karuna宣布，KarXT用于精神分裂癥的3期臨床研究EMERGENT-2取得陽(yáng)性結(jié)果，將于2023年申請(qǐng)上市。在這一消息的刺激下，Karuna的股價(jià)在當(dāng)天上漲71.84%，并隨后持續(xù)上漲，8月份單月市值翻倍。
資本市場(chǎng)的火爆意味著，一款兼顧療效與安全性，并且適用人群更廣的新型療法，可能將惠及全球患者，包括中國(guó)市場(chǎng)。目前，KarXT的國(guó)內(nèi)臨床工作，正由Karuna研究合作伙伴再鼎醫(yī)藥快速推進(jìn)。
每1000個(gè)人有6個(gè)是精神分裂癥患者，國(guó)內(nèi)患者或達(dá)840萬(wàn)
什么是精神分裂癥？對(duì)于我們來(lái)說(shuō)，這或許有點(diǎn)陌生，但并不遙遠(yuǎn)。
一項(xiàng)針對(duì)全球129項(xiàng)數(shù)據(jù)的分析顯示，2016年全球精神分裂癥發(fā)病率約為0.28%。這意味著，全球超2000萬(wàn)人深受該疾病之困[1]。
根據(jù)我國(guó)衛(wèi)健委和科學(xué)部發(fā)起的一項(xiàng)研究，國(guó)內(nèi)發(fā)病率似乎更高，達(dá)到0.6%[2]。以14億人口計(jì)算，國(guó)內(nèi)患者人數(shù)大約在840萬(wàn)左右。
你可能會(huì)說(shuō)，統(tǒng)計(jì)是不是出現(xiàn)了問(wèn)題？因?yàn)?，這一數(shù)字代表我們身邊每1000個(gè)人中，就有6個(gè)人是精神分裂癥患者，這有點(diǎn)出人意料。
數(shù)字并不夸張，因?yàn)椴⒎撬芯穹至寻Y患者都會(huì)出現(xiàn)明顯癥狀。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，精神分裂癥分為陽(yáng)性、陰性和認(rèn)知癥狀：
一類(lèi)如上文所說(shuō)，會(huì)出現(xiàn)包括妄想、幻覺(jué)和思維障礙等癥狀，被稱之為陽(yáng)性癥狀；另一類(lèi)則只是表現(xiàn)出缺乏動(dòng)力、社交意愿降弱等消極表現(xiàn)，被稱之為陰性癥狀
總體來(lái)看，陰性癥狀為主的患者占比更高。首發(fā)精神分裂癥患者中，大約50-90%是陰性[3]。
不過(guò)，陰性和陽(yáng)性劃分并不絕對(duì)。因?yàn)?，隨著病情的進(jìn)展，大約有一半（20-40%）陰性癥狀為主的患者也會(huì)出現(xiàn)陽(yáng)性 [3]，即出現(xiàn)明顯癥狀；而經(jīng)過(guò)治療之后，陽(yáng)性為主的患者也可能轉(zhuǎn)化為陰性癥狀為主的患者。
不管怎么說(shuō)，精神分裂癥患者都是我們需要重點(diǎn)關(guān)心、關(guān)注的一個(gè)群體。如下圖所示，精神分裂癥通常在青少年后期或成年早期。
對(duì)于患者本身而言，這一疾病對(duì)于他們來(lái)說(shuō)是長(zhǎng)期、持續(xù)性折磨，不僅危害身心健康，還包括生命安全。根據(jù)柳葉刀雜志發(fā)表的一篇論文，這一群體的平均壽命為64.7歲，比正常人少了14.5 年[4]。
對(duì)于家庭和社會(huì)來(lái)說(shuō)，同樣會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。因?yàn)榧彝バ枰吨T陪護(hù)等措施，據(jù)統(tǒng)計(jì)，只有 10%到20%的精神分裂癥患者能夠獲得一份穩(wěn)定工作，大部分患者并不能自給自足。
而社會(huì)則要承擔(dān)治療成本。世界衛(wèi)生組織估計(jì)，西方國(guó)家精神分裂癥的直接成本占醫(yī)療保健總支出的1.6%至2.6%。在美國(guó)，精神分裂癥的直接成本每年超過(guò)600億美元[5]。
實(shí)際上，間接成本比直接成本更高。在12項(xiàng)國(guó)家研究中，間接成本占與精神分裂癥相關(guān)的總成本的50%–85%[5]。
以我國(guó)為例。2013年，我國(guó)醫(yī)療系統(tǒng)為精神分裂癥治療承擔(dān)的直接費(fèi)用為25.79億美元，但家庭等為之付出的間接成本達(dá)到51.15億美元，是直接成本的2倍[5]。
國(guó)家在《健康中國(guó)行動(dòng)》中，明確指出了對(duì)精神分裂癥治療率的達(dá)標(biāo)要求，政府和整個(gè)行業(yè)對(duì)精神障礙疾病有很高的關(guān)注度和投入。我們看到政策也在大力支持發(fā)展精神衛(wèi)生科室，逐步完善患者診療體系，鼓勵(lì)臨床新藥研發(fā)。
全球范圍來(lái)看，“精神分裂癥”帶來(lái)的直接和間接經(jīng)濟(jì)損失不容小覷。結(jié)合GDP數(shù)字，你或許會(huì)對(duì)精神分裂癥有更深感觸。
有數(shù)據(jù)顯示，精神分裂癥帶來(lái)的直接和間接經(jīng)濟(jì)損失，占到英國(guó)GDP的1.65%，我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)則是達(dá)到了4%[5]。
不管從哪個(gè)角度，“精神分裂癥”都是醫(yī)學(xué)界不得不攻克的一個(gè)領(lǐng)域。
全球2千萬(wàn)患者之困：現(xiàn)有療法覆蓋面不夠、依從性不高
值得肯定的一點(diǎn)是，在過(guò)去的二十年里，全球精神分裂癥治療已經(jīng)取得了一定進(jìn)展。目前的抗精神病類(lèi)藥物，已經(jīng)能對(duì)部分精神分裂癥起到較好的治療效果。
但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，現(xiàn)有治療手段存在兩大明顯局限性：覆蓋面不夠和依從性不高。
首先來(lái)看覆蓋面問(wèn)題。現(xiàn)有藥物覆蓋面不夠，主要有兩點(diǎn)原因造成。
其一，部分患者對(duì)藥物治療缺乏反應(yīng)，也被稱之為“難治性精神分裂癥”。這一患者群體比例并不低，占可治療患者比例達(dá)30%[6]。遺憾的是，我們至今仍然不清楚治療有效和治療無(wú)效患者之間的差異是什么。
其二，針對(duì)陰性癥狀缺乏有效治療手段。因?yàn)殛幮园Y狀并不明顯，臨床開(kāi)發(fā)難度更大。
再來(lái)看依從性問(wèn)題。對(duì)于慢性病藥物來(lái)說(shuō)，療效十分重要，但安全性更為關(guān)鍵。因?yàn)榛颊咝枰L(zhǎng)期服用藥物，安全性問(wèn)題嚴(yán)重會(huì)導(dǎo)致治療難以持續(xù)的情況發(fā)生。
這正是現(xiàn)有精神分裂癥治療藥物最大的局限性所在。因?yàn)楝F(xiàn)有治療藥物涉及嚴(yán)重的神經(jīng)和代謝副作用，導(dǎo)致患者依從性不高，治療難以持續(xù)。
以我國(guó)常用的精神分裂癥治療藥物為例。一項(xiàng)來(lái)自29個(gè)省、41家三級(jí)精神病醫(yī)院的跟蹤分析顯示，國(guó)內(nèi)三種最常見(jiàn)的抗精神分裂癥藥物是利培酮(35.1%)、奧氮平(31.3%) 和氯氮平(24.6%)[7]。
三種藥物的副作用都十分明顯。使用最多的利培酮，不僅有可能導(dǎo)致催乳素水平升高引起較為嚴(yán)重的副作用，還可能導(dǎo)致情緒異常、體重增加、性功能障礙等患者難以接受的反應(yīng)。
氯氮平有可能引起粒細(xì)胞缺乏癥，可能導(dǎo)致患者死亡，因此在使用方面限制較多。
奧氮平副作用相對(duì)可控，但會(huì)引起鎮(zhèn)靜（嗜睡）和體重增加等反應(yīng)，患者接受度依然不高。
在歐洲首發(fā)精神分裂癥大規(guī)模試驗(yàn)中，奧氮平1年全因停藥率達(dá)33%[8]。并且隨著治療時(shí)間的增加，停藥率進(jìn)一步變高。
停藥率較高，一直是全球精神分裂癥患者都面臨的嚴(yán)峻問(wèn)題。根據(jù)Karuna招股書(shū)，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助的一項(xiàng)1493名患者的臨床試驗(yàn)中，大約75%的患者在治療的18個(gè)月內(nèi)停止了抗精神分裂癥藥物的治療。
不難發(fā)現(xiàn)，尋找覆蓋面更廣、依從性更高的有效療法，依然是醫(yī)學(xué)界需要進(jìn)一步解決的問(wèn)題。
KarXT闖過(guò)“死亡之谷”，全球精神分裂癥治療進(jìn)入新時(shí)代
“精神分裂癥”治療要想更進(jìn)一步，或許要另辟蹊徑。
第二代“精神分裂癥”治療藥物，主要通過(guò)阻斷大腦中多巴胺受體或五羥色胺發(fā)揮作用，這是此類(lèi)藥物副作用難以避免的問(wèn)題所在。
實(shí)際上，早在上世紀(jì)90年代，就有另一種潛在療法研究一度火熱：刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的毒蕈堿受體。
彼時(shí)，多項(xiàng)研究已經(jīng)證明，刺激毒蕈堿受體，特別是M1和M4受體，能夠減輕精神病癥狀和認(rèn)知障礙。
但不幸的是，毒蕈堿受體激動(dòng)劑不僅會(huì)刺激中樞神經(jīng)中的毒蕈堿受體，也會(huì)刺激外周組織中的毒蕈堿受體，導(dǎo)致副作用較大難以成藥，最后也就“不了了之”。
不過(guò)，如今事情正迎來(lái)轉(zhuǎn)機(jī)。Karuna與再鼎醫(yī)藥合作研發(fā)的KarXT，通過(guò)采用毒蕈堿受體激動(dòng)劑和拮抗劑復(fù)方劑的方式，解決了此類(lèi)藥物副作用過(guò)高的難題：
KarXT應(yīng)用強(qiáng)效激動(dòng)劑酒石酸的同時(shí)，輔以無(wú)透過(guò)血腦屏障能力的拮抗劑曲司氯銨，使得復(fù)方制劑在刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的毒蕈堿受體的同時(shí)，抑制外周組織中的毒蕈堿受體被過(guò)度激活，最大程度避免外周毒性。
目前來(lái)看，KarXT或?qū)⒊蔀楦淖兙穹至寻Y患者治療領(lǐng)域“游戲規(guī)則”的一款產(chǎn)品。
8月8日，Karuna宣布KarXT治療精神分裂癥的3期臨床EMERGENT-2取得陽(yáng)性結(jié)果。臨床數(shù)據(jù)顯示，KarXT在治療效果、覆蓋面以及安全性等多個(gè)方面表現(xiàn)優(yōu)異。
治療效果方面，KarXT呈現(xiàn)起效快和改善效果明顯的特點(diǎn)。具體來(lái)看，從治療的第2周開(kāi)始， KarXT治療組的PANSS總分便顯示出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的減少，并持續(xù)至研究結(jié)束；
而在第5周治療結(jié)束時(shí)，KarXT與安慰劑相比，PANSS總分降低了有臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的9.6分。
值得注意的是，該臨床p值<0.0001，意味著效果非常顯著（一般以P < 0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 ），在這一領(lǐng)域極為難得。
PS：PANSS 是一種用于測(cè)量精神分裂癥參與者癥狀嚴(yán)重程度的醫(yī)學(xué)量表，總分降低與精神分裂癥癥狀的改善相關(guān)。
覆蓋面方面，根據(jù)該臨床結(jié)果次要終點(diǎn)結(jié)果，KarXT可同時(shí)顯著減少精神分裂癥患者的陽(yáng)性和陰性癥狀。
與安慰劑相比，KarXT的PANSS陽(yáng)性癥狀分量表降低了2.9分，PANSS陰性癥狀分量表降低1.8分，PANSS Marder陰性癥狀分量表降低2.2分，且均具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
最為關(guān)鍵的安全性方面，KarXT總體耐受性良好。雖然KarXT組不良事件率略高于安慰組，（分別為75%和58%），但影響相對(duì)可控。
可以看到，KarXT組最常見(jiàn)的不良事件（>5%）均為輕度至中度，包括便秘、消化不良、惡心等反應(yīng)。
實(shí)際上，從停藥率來(lái)看，KarXT組與安慰劑組相似（25%對(duì)比21%）。這也說(shuō)明，受試者對(duì)于KarXT的接受度較高。
依從性更高、適用患者群體更廣并且療效突出，有望開(kāi)啟精神分裂癥治療新時(shí)代的KarXT，也受到了資本市場(chǎng)的青睞：
在Karuna宣布KarXT臨床成功且將于2023年申請(qǐng)上市的消息之后，Karuna公司股價(jià)上演了單日漲幅71.84%的好戲。
差異化大旗筑起90億美金市值，來(lái)自“KarXT”的啟示
在精神分裂癥領(lǐng)域，KarXT注定將成為“變革者”。
畢竟，現(xiàn)有治療藥物大都是上世紀(jì)90年代批準(zhǔn)的古老品種，“精神分裂癥”治療領(lǐng)域已經(jīng)太久沒(méi)有“新人”出現(xiàn)了。而KarXT即將打破這一僵局。
更重要的是，在針對(duì)陰性患者開(kāi)展臨床探索之外，KarXT還開(kāi)展了針對(duì)難治性精神分裂癥以及輔助治療精神分裂癥的臨床研究。
若最終臨床成功，意味著KarXT將成為首款全面覆蓋精神分裂癥的治療藥物；而輔助治療的性質(zhì)，也決定了其與現(xiàn)有藥物除了競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系之外，還有合作關(guān)系，進(jìn)一步增加覆蓋人群。
也正因此，Karuna在登陸資本市場(chǎng)后便備受關(guān)注，上演了3年20倍的造富神話。本質(zhì)上，這是差異化戰(zhàn)略的勝利。對(duì)于國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，KarXT的成功未嘗不是一個(gè)重要啟示。
賽道擁擠，靶點(diǎn)扎堆，治療領(lǐng)域集中一直是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企資源布局的一個(gè)爭(zhēng)議點(diǎn)?！兑耘R床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物研發(fā)指導(dǎo)原則》等政策的出臺(tái)也顯示了監(jiān)管層的價(jià)值導(dǎo)向。如何不斷建立和鞏固自身的差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)將是一個(gè)長(zhǎng)久的命題。已經(jīng)有藥企開(kāi)始去尋找答案。
例如，KarXT是再鼎醫(yī)藥重點(diǎn)推進(jìn)的管線之一，但也只是再鼎醫(yī)藥差異化管線的進(jìn)一步落地。圍繞腫瘤、感染性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及自身免疫性疾病，再鼎醫(yī)藥已經(jīng)構(gòu)建了兼顧深度與廣度的差異化管線組合，且逐漸進(jìn)入后期商業(yè)化階段。今年7月份，再鼎醫(yī)藥的efgartigimod新藥上市申請(qǐng)被國(guó)家藥監(jiān)局正式受理，很快將會(huì)給全國(guó)重癥肌無(wú)力患者帶來(lái)治療新選擇，成為國(guó)內(nèi)30年來(lái)這一領(lǐng)域新突破。
但目前來(lái)看，執(zhí)行差異化戰(zhàn)略的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企，終究還只是少數(shù)，大家依然更希望在研發(fā)難度更低的腫瘤領(lǐng)域突圍。
根據(jù)CDE公布的《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告2021》，國(guó)內(nèi)申報(bào)臨床最多的10個(gè)靶點(diǎn)，90%適應(yīng)癥都為腫瘤。今年逐漸升溫的ADC賽道，更是涌入了大量玩家。
內(nèi)卷沒(méi)有出路。不管是從企業(yè)發(fā)展角度，還是從投資者角度，一定是具備差異化創(chuàng)新實(shí)力的企業(yè)，才能擁有更好的未來(lái)。
在腫瘤領(lǐng)域之外，包括自身免疫疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域，依然存在諸多臨床未滿足需求。雖然創(chuàng)新難度更大，但更有未來(lái)。
隨著創(chuàng)新藥進(jìn)入下半場(chǎng)，市場(chǎng)將會(huì)變得更加“挑剔”，同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)的創(chuàng)新藥企注定會(huì)被淘汰。如何通過(guò)差異化打法破局，并鞏固自身優(yōu)勢(shì)，已然成了更多創(chuàng)新藥企必需要考慮的一個(gè)問(wèn)題。
期待更多的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企，在未來(lái)能夠復(fù)制“KarXT”突圍的故事。