文|氨基財經(jīng)
1年前,安進(jìn)KRAS G12C抑制劑獲批,徹底改寫KRAS靶點不可成藥歷史,讓市場為之振奮。
也正因此,這一領(lǐng)域涌入了眾多國內(nèi)藥企。除了進(jìn)度領(lǐng)先的再鼎醫(yī)藥、加科思等藥企之外,還包括益方生物、勁方生物、勤浩生物、貝達(dá)藥業(yè)、君實生物、艾力斯等。
看上去,KRAS G12C抑制劑成了又一個競爭激烈程度不輸PD-1的市場。這是否意味著,KRAS靶點已經(jīng)沒有看點了嗎?答案顯然并非如此。
作為首個被人類發(fā)現(xiàn)的致癌基因,KRAS靶點固然已經(jīng)告別“不可成藥”歷史,但依然還有很長的路要走。
因為,KRAS G12C突變只是該靶點極為細(xì)分的一個種類。對于任何一家藥企來說,僅靠KRAS G12C抑制劑也很難成為“藥王”。
泡沫本身并不可怕。對于任何一個行業(yè)來說,泡沫都是利弊共存。泡沫的好處在于,會吸引大量資源投入,助推行業(yè)快速發(fā)展。
對于需要沖破天花板的KRAS靶點來說同樣如此。在KRAS G12C抑制劑之后,國內(nèi)藥企開始圍繞KRAS靶點進(jìn)行廣泛布局。
較量,才剛剛開始。
極度分裂的大靶點
作為人類歷史上第一個被發(fā)現(xiàn)的致癌基因,RAS基因突變與約20%的腫瘤有關(guān)。RAS基因突變,會不斷刺激細(xì)胞增殖、遷移,導(dǎo)致腫瘤發(fā)生,常見于胰腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌領(lǐng)域。
RAS基因突變分為多個類型,包括KRAS、NRAS、HARS。其中,KRAS是最為常見的突變種類,占比約85%。
簡單換算下,KRAS基因突變大概與17%左右的腫瘤相關(guān)。單從這一數(shù)字來看,KRAS基因突變無疑是一個大靶點。
但事情沒有這么簡單。KRAS靶點雖大,卻難以聚焦。因為突變位點太多,導(dǎo)致KRAS基因突變被分成了諸多細(xì)分子集,包括G12C、G12D、G13D突變等等。
極度分裂的情況下,KRAS靶點細(xì)分子集的患者群體規(guī)模并不大。
以美國市場為例。如下圖所示,雖然美國每年新發(fā)腫瘤患者中,KRAS突變患者數(shù)量超過10萬人。但占比最高的G12D突變,新發(fā)患者人數(shù)不過5.1萬人,而像G12V、G12C等則是更少。
并且,這些突變患者又存在于各個不同的腫瘤里面,使得市場進(jìn)一步分散。例如當(dāng)前開發(fā)最為火熱的KRAS G12C抑制劑,主要患者在肺癌領(lǐng)域。這導(dǎo)致藥企開發(fā)的難度和成本都大幅增加。
國內(nèi)也是如此。因為種群差異,相比于海外國內(nèi)KRAS G12C突變屬于更為罕見的類型。根據(jù)益方生物招股書,目前國內(nèi)最為常見的突變位點之一KRAS G12C,2020年發(fā)病人數(shù)只有約為4.3萬人。
而這4.3萬人,又存在于肺癌、結(jié)直腸癌和膽管癌等細(xì)分市場。發(fā)病率方面,肺癌大約是4.3%,結(jié)直腸癌大約是2.5%,膽管癌則是2.3%。
很顯然,對于藥企來說,要想在KRAS靶點站穩(wěn)腳跟,需要滿足更多患者需求,以沖破靶點割裂導(dǎo)致的天花板。當(dāng)然,要做到這一點并不容易。
逐個擊破曙光漸顯
目前,盡管針對KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者已經(jīng)有所突破,但對其它適應(yīng)癥以及其它類型的突變依然需要藥企們不斷探索。
一直以來,針對KRAS基因突變的靶向性成藥之路頗為坎坷,核心原因在于不管是直接“殺死”基因突變的KRAS蛋白,還是抑制其復(fù)制功能都很困難。
KRAS蛋白是一種非常小的分子,表面相對光滑,難以找到用于藥物結(jié)合的“口袋”,無法直接消滅;KRAS對提供能量的核苷酸GTP具有超強(qiáng)的親和力,因此普通藥物很難與GTP競爭,間接打擊KRAS蛋白。
某種程度上來說,KRAS G12C抑制劑的誕生是幸運(yùn)的。因為科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),KRAS G12C突變點是從甘氨酸突變?yōu)榘腚装彼?,這種突變位點與不可逆抑制劑的結(jié)合破壞了switch-I和 switch-II口袋,才讓我們有了可乘之機(jī)。
盡管取得了這一成功,但由于其它突變并非半胱氨酸。在欠缺非半胱氨酸以外殘基的低親核性的情況下,靶向KRAS的其他非半胱氨酸熱點突變體的共價藥物仍有待開發(fā)。
當(dāng)然,事在人為。隨著KRAS G12C抑制劑的突破,也給人們帶來更多的靈感。如今,這一成功便有可能復(fù)制到KRAS G12S突變體上。
日前,在攻破KRAS“不可成藥”性中做出突破性貢獻(xiàn)的Kevan M. Shokat教授團(tuán)隊在Nature Chemical Biology上發(fā)表最新研究顯示,通過特異性共價抑制的邏輯,將β-內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)成功添加在Mirati公司KRAS G12C抑制劑adagrasib的骨架上。
經(jīng)過多次優(yōu)化生成的抑制劑,能夠特異性與KRAS G12S突變體共價結(jié)合,顯著降低突變體的活性,同時并不會對野生型KRAS蛋白產(chǎn)生影響。
雖然這一研究聚焦于KRAS G12S突變體,但是他們相信這一策略為靶向絲氨酸增添了一種新工具,可以用于靶向其它攜帶絲氨酸的靶點。至于是否可行,還需要時間來驗證。
相比之下,非共價可能是一條更有前景的道路。實際上,Mirati公司針對KRAS G12D突變已經(jīng)有所進(jìn)展。
在Adagrasib基礎(chǔ)上,Mirati公司采用吡啶并嘧啶骨架進(jìn)一步篩選和優(yōu)化,最終得到的一款選擇性非共價KRAS G12D抑制劑,目前已進(jìn)入臨床階段。
在國內(nèi),針對KRAS G12D突變,同樣有包括恒瑞醫(yī)藥、艾力斯、益方生物等藥企展開研究,其中恒瑞醫(yī)藥KRAS G12D抑制劑已于日前獲批臨床。
綜合來看,雖然目前我們針對KARS突變已經(jīng)成藥的還只有KRAS G12C抑制劑,但針對其它突變的藥物,也正在逐漸迎來勝利曙光。
泛KARS突圍戰(zhàn)已經(jīng)打響
在逐個擊破之外,也有藥企有著更大的夢想——希望通過泛KARS藥物直接突圍。相比于逐個擊破,泛KARS藥物的開發(fā)策略要更多。
目前,最為熱門的方向是通過阻擊KRAS上游通路,來間遏制泛KRAS蛋白活性。也正因此,KRAS上游的SOS1或者SHP2靶點,因為機(jī)制明確,且成藥難度更低的特點,成了藥企們的香餑餑。
例如SHP2抑制劑,便吸引了眾多國內(nèi)藥企入局,包括加科思、諾誠健華,圣和藥業(yè),貝達(dá)藥業(yè),勤浩醫(yī)藥等公司都在開展研究。
不過,能否通過上游通路來遏制KARS突變還是一個未知數(shù),畢竟人體機(jī)制過于復(fù)雜。
雖然KRAS基因突變與上游通路SHP2、SOS1等蛋白息息相關(guān),但除此之外也受到其他細(xì)胞蛋白的支持,僅僅遏制上游一個通路或許不足以帶來深刻和持久的臨床益處。
正如下圖所示,目前所有藥企的臨床都還處于早期階段,未來還充滿著變數(shù)。
不過,即便間接遏制的之路走不通,直接覆蓋各個類型的KRAS突變的解題思路依然保有希望。
目前,包括勃林格殷格翰和Revolution Medicines等海外藥企,便沿著這一思路尋找答案,邏輯基本一致:通過直接遏制RAS基因,達(dá)到同時阻斷RAS異構(gòu)體的目的。
另外,隨著PROTAC技術(shù)的進(jìn)步也讓我們看到更多可能。因為PROTAC藥物不需要和靶點蛋白長時間高度結(jié)合,就能抓住靶點蛋白并將其降解,如此一來,就解決了KRAS靶點不可成藥的難題。
當(dāng)然,不管是直接遏制RAS基因,還是通過PROTAC技術(shù)曲線救國,都如SOS1抑制劑或SHP2抑制劑一樣,還需要通過扎實的臨床數(shù)據(jù)來證明自己。
總結(jié)
雖然距離完全攻克KRAS靶點還有困難,但在KRAS G12C突變領(lǐng)域迎來突破之后,針對KRAS突變的藥物研發(fā),已經(jīng)迎來黃金時代。
未來,相信我們一定可以看到泛KRAS藥物和針對單個突變的兩類藥物同臺競技,給全球患者帶來更好的治療選擇。
這并不意味著,哪一種技術(shù)路線就是唯一答案。正如Revolution Medicines一樣,其在開發(fā)泛KRAS藥物同時,也在針對單個突變的藥物進(jìn)行廣泛布局。這正是支撐其超20億美金市值的關(guān)鍵。
對于針對KRAS突變的藥物來說,更核心的在于,能夠在明確定義的患者群體中,具有深度和持久的抑制效果,以及更好的安全性,這些要素才是最為關(guān)鍵的。
如何權(quán)衡眾多因素,滿足KRAS基因突變患者臨床未滿足需求,同時建立自身護(hù)城河,也是對每一家藥企的考驗。