文｜冰鑒科技研究院
自從2012年首家AI制藥公司成立，至今已經(jīng)第十個年頭，但是依然沒有一款藥物成功獲批上市，甚至進入臨床試驗的藥物都鳳毛麟角。
過去一年，AI制藥在國內(nèi)的一級市場融資表現(xiàn)不俗，但是國外二級市表現(xiàn)堪憂，部分AI制藥上市企業(yè)股價跌幅超過80%。
新藥研發(fā)原本就是個風險極高、投入周期超長的工作，這種風險基因在AI制藥領(lǐng)域被繼承甚至被放大。對于前赴后繼的投資者和創(chuàng)業(yè)者而言，AI制藥“九死一生”的成功機會，值得他們義無反顧地投入嗎？
國內(nèi)的AI制藥領(lǐng)域正在經(jīng)歷爆發(fā)式增長，騰訊、華為等科技大廠、數(shù)十家AI制藥企業(yè)、北大清華等幾十所高等院校，以及上市制藥企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)等，或者相互合作、或者獨自投入AI制藥領(lǐng)域，一些高校教授走出象牙塔成立AI制藥公司——高風險、高收益的制藥行業(yè)，會因為AI的介入發(fā)生哪些變革？
一、什么是AI制藥？
AI制藥，顧名思義是利用機器學習、深度學習、自然語言處理、知識圖譜等人工智能（AI）技術(shù)來進行藥物化學分子分析、靶點發(fā)現(xiàn)、化合物篩選、臨床試驗研究等，其誕生的主要原因在于傳統(tǒng)制藥研發(fā)周期長、失敗率高、成本高，再加上近些年，人工智能技術(shù)飛速發(fā)展，已經(jīng)在多個領(lǐng)域成熟應用，因此，一些制藥專家開始將希望寄托于AI技術(shù)，期待AI技術(shù)能縮短藥物研發(fā)周期、提升藥物研發(fā)成功率、降低藥物研發(fā)成本。
目前來講，AI制藥與傳統(tǒng)的制藥流程基本上是一致的，分為研發(fā)篩選、臨床前研究、臨床試驗、藥物上市等四個階段。
研發(fā)篩選是指前期研究和靶點發(fā)現(xiàn)階段，這是制藥的第一步，通過查詢最新的研究報告和數(shù)據(jù)庫，進行藥物研究、藥物分子設(shè)計、靶點發(fā)現(xiàn)等。此階段,可利用NLP、知識圖譜等技術(shù)對現(xiàn)有研究成果進行整合分析，也可以利用一些算法模型進行靶點發(fā)現(xiàn)、晶體預測，或者候選藥物分子的篩選。
如近日美國約翰斯·霍普金斯大學醫(yī)學院、哈佛大學附屬馬薩諸塞綜合醫(yī)院、中國清華大學、英矽智能等機構(gòu)，利用人工智能技術(shù)分析來自多個公共數(shù)據(jù)集的大量中樞神經(jīng)系統(tǒng)樣本轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，以及大量“漸凍癥”患者運動神經(jīng)元樣本的轉(zhuǎn)錄組和蛋白組數(shù)據(jù)，從中確定了17個高置信度靶點和11個全新治療靶點，并證實其中18個靶點可減緩神經(jīng)退行性癥狀。
臨床前研究包括藥學研究和安全性評價等，主要是提前預測候選藥物的ADMET在后續(xù)藥物開發(fā)中起到關(guān)鍵作用的性質(zhì)，評估候選藥物通過臨床試驗的可能性， 提高后續(xù)臨床試驗的成功概率。在臨床前研究環(huán)節(jié)，可以利用AI技術(shù)提升ADMET性質(zhì)預測的準確度， 以及幫助加速識別新適應癥。
臨床試驗階段，AI技術(shù)應用比較有限，但這又是新藥研究中周期最長、成本最高的環(huán)節(jié)。臨床研究分為一期（安全性和藥代動力學試驗）、二期（在小量患者群體中試驗劑量/療效/毒性）、三期（在大量患者群體中試驗劑量/療效/毒性）、四期（又稱藥物上市階段），時間跨度長達5-10年，占整個制藥研發(fā)成本的一半以上，失敗率較高。
據(jù)密歇根大學藥學院孫篤新教授介紹，目前90%的臨床藥物研發(fā)都將以失敗告終，其主要原因可以概括為四類：缺乏臨床療效（40-50%）、不可控的毒性（30%）、成藥性差（10-15%）、市場需求不足和產(chǎn)品規(guī)劃策略不善（10%）。
二、AI制藥發(fā)展史及目前現(xiàn)狀
自從2012年，Exscientia注冊成立，AI制藥開始在全球萌芽。這與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、機器學習等為主的人工智能技術(shù)快速發(fā)展密切相關(guān)，一些生物制藥專家開始將其應用到藥物研發(fā)領(lǐng)域。
2020年11月30日，谷歌旗下人工智能技術(shù)公司DeepMind提出的深度學習算法「Alphafold」破解了出現(xiàn)困擾醫(yī)學專家五十年之久的蛋白質(zhì)分子折疊問題。
2021年4月，Exscientia宣布世界首款基于AI設(shè)計的創(chuàng)新藥物進入臨床試驗階段。
與此同時，歐美十余家AI制藥企業(yè)IPO成功，包括但不限于Recursion Pharmaceuticals、Relay Therapeutics、Erasca、Insilico Medicine、AbCellera、Exscientia等。
國外資本市場的熱度迅速傳遞到國內(nèi)，大量AI制藥企業(yè)注冊成立，并獲得融資，因此，2020年又被稱為中國AI制藥的元年。2021年開始，中國AI制藥爆發(fā)式增長。據(jù)冰鑒科技研究院不完全統(tǒng)計，2020年之前，全國還不到10家AI制藥企業(yè)，到了2021年，國內(nèi)至少有六十多家AI制藥企業(yè)成立或制藥公司將業(yè)務(wù)拓展到AI制藥領(lǐng)域，數(shù)十家AI制藥企業(yè)獲得天使輪或者A輪融資，數(shù)家企業(yè)獲得B輪及以上輪次融資，行業(yè)開始出現(xiàn)爆發(fā)式增長。2020年全年，國內(nèi)AI制藥的投融資額超過31億人民幣，同比增長近7倍。2021年，更是達到百億以上規(guī)模。
冰鑒科技研究院認為，之所以國內(nèi)AI制藥企業(yè)獲得資本青睞，與國外資本市場的優(yōu)異表現(xiàn)密切相關(guān)，特別是2020年下半年至2021年這段時間，國外有10余家AI制藥企業(yè)上市。與此同時，一些AI制藥企業(yè)藥物研發(fā)進入臨床試驗階段，包括但不限于Exscientia、英矽智能。
凡此種種讓資本看到AI制藥的未來希望?？紤]到制藥行業(yè)的全球市場空間，一旦有AI制藥獲得成功，其資本回報極可能是百倍以上。成立于2018年的深勢科技，更是在最近一年半內(nèi)獲得四輪融資，高瓴、經(jīng)緯、啟明等多個一線投資機構(gòu)紛紛入局。
在國外AI制藥企業(yè)臨床試驗一年之后，國內(nèi)AI制藥企業(yè)開始宣布基于AI設(shè)計的藥物獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心臨床試驗默示許可，進入臨床階段。但是，能夠進入臨床階段的AI制藥企業(yè)并不多見，依然只有英矽智能、冰洲石生物、紅云生物、角井生物、銳格醫(yī)藥等幾家企業(yè)，部分進入臨床階段的藥物是否全流程基于AI設(shè)計還存在爭議，絕大多數(shù)AI制藥企業(yè)還集中在臨床前研究階段。
到2022年二季度，冰洲石生物、銳格醫(yī)藥、英矽智能和紅云生物等四款創(chuàng)新藥物獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心臨床試驗默示許可，標志著中國AI制藥進入下一個關(guān)鍵階段。
AI制藥雖經(jīng)歷十年的發(fā)展，依然沒有藥物獲批上市，這也導致該行業(yè)質(zhì)疑聲不斷增加，特別是歐美。
自2021年下半年開始，中美AI制藥企業(yè)開始出現(xiàn)不同走勢，呈現(xiàn)出冰火兩重天。部分投資人也因此套現(xiàn)走人，導致AI制藥企業(yè)股價慘跌。
據(jù)冰鑒科技研究院統(tǒng)計，部分美國上市AI制藥藥企市值已經(jīng)低于1億美元，跌幅超過90%。Exscientia上市首日收盤市值高達32億美元，2022年7月15日，僅12億美元，跌幅超過一半。
雖然AI制藥在國外二級市場墮入冰窟，但是在國內(nèi)一級市場依然火熱，晶泰科技、英矽智能順利獲得D輪融資，數(shù)十家AI制藥企業(yè)近一年獲得巨額融資。
到2022年7月，幾乎所有的知名制藥企業(yè)、知名院校、醫(yī)療機構(gòu)都在嘗試利用AI技術(shù)加速藥物研發(fā)，他們或者自建AI藥物研發(fā)團隊，或者與其他AI制藥公司合作，如國內(nèi)的晶泰科技已經(jīng)合作的制藥企業(yè)超過百家。
三、AI制藥應用場景及分類
在藥物研發(fā)方面，國內(nèi)外AI制藥企業(yè)主要聚焦于小分子藥物研發(fā)，少量企業(yè)參與大分子藥物研發(fā)、創(chuàng)新藥物研發(fā)或者細分領(lǐng)域藥物研究。
據(jù)冰鑒科技研究院統(tǒng)計，國內(nèi)外AI制藥企業(yè)聚焦于小分子化合物設(shè)計、生成及優(yōu)化，包括但不限于超維知藥、藥物牧場、科輝智藥、望石智慧、英飛智藥、智化科技、德睿智藥、索智生物、Evotec、Exscipia、IKTOS、Nimbus Therapeutics等。
AI制藥企業(yè)青睞于小分子藥物設(shè)計的主要原因是該領(lǐng)域已經(jīng)經(jīng)過了幾十年的探索，最早可以追溯到20世紀70代，目前已經(jīng)形成了一些優(yōu)質(zhì)小分子數(shù)據(jù)庫，包括但不限于ZINC、PubChem、DrugBank、ChEMBL、HMDB、BindingDB、SMPDB，從而有利于企業(yè)利用人工智能技術(shù)進行虛擬篩選、藥物設(shè)計。如ZINC 數(shù)據(jù)庫是目前最大的有機小分子化合物庫之一，不少類藥分子的前期虛擬篩選都是基于這個數(shù)據(jù)庫的。截止到2022年7月18日，ZINC含有超過2.3億種可購買的現(xiàn)成對接3D格式的化合物,還含有超過7.5億種可購買的化合物。此外，PubChem是美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的開放式化學數(shù)據(jù)庫，主要包含小分子。自2004年推出以來，PubChem已成為科學家、學生和公眾的重要化學信息資源。目前，PubChem數(shù)據(jù)庫由數(shù)百個數(shù)據(jù)源提供，例如：政府機構(gòu)、化學品供應商、期刊出版商等。
相反，大分子數(shù)據(jù)庫相對有限，參與相關(guān)研究更加具有挑戰(zhàn)性。目前，信華生物、華深智藥、角井生物、星亢原生物等企業(yè)參與大分子藥物設(shè)計、研發(fā)。角井生物致力于開發(fā)首個基于AI的大分子藥物進入臨床，此外，百圖生科、冰洲石生物、燧坤智能、阿爾法分子科技等聚焦于創(chuàng)新藥物研發(fā)。
四、AI制藥省錢省時間？
關(guān)于AI 在新藥研發(fā)中的作用，上市公司Exscientia首席執(zhí)行官Andrew Hopkins這樣介紹：“迄今為止，Exscientia 的 AI 制藥平臺已經(jīng)推出七種候選藥物，平均每種候選藥從立項到臨床階段的平均速度約為 12 個月，而行業(yè)標準是 3 到 7 年?！?/p>
根據(jù)Exscientia官網(wǎng)披露材料，使用Exscientia平臺進行藥物發(fā)現(xiàn)平均僅需要12個月，遠低于行業(yè)平均54個月，相當于時間縮短了70%；最佳候選藥物設(shè)計生產(chǎn)力提高了十倍，平均研發(fā)投入1200萬美元，而行業(yè)平均水平需要6300萬美元，資本效率提高了80%。
圖5 Exscientia公司AI制藥效率
Recursion公司年報披露，基于公司在數(shù)據(jù)、算法、算力等方面的綜合投入，公司顯著提高了小分子藥物的開發(fā)效率、降低了研發(fā)費用，篩選臨床前候選化合物數(shù)量從行業(yè)平均51個月減少到15個月，驗證先導化合物的時間從行業(yè)平均30個月縮短為少于10個月，驗證先導化合物的花費從行業(yè)平均2.2億美元降低到7000-8000萬美元?？傮w，從靶點到先導化合物驗證階段，篩選數(shù)量、開發(fā)時間和投入資金均降低為原來傳統(tǒng)行業(yè)平均的三分之一之下。
晶泰科技首席科學官張佩宇稱，晶泰科技通過對PF-00835231進行AI計算預測，鎖定藥物分子所存在的最穩(wěn)定晶型，并通過算法預測與輝瑞科學家的實驗驗證相結(jié)合，將藥物晶型與實驗數(shù)據(jù)準確匹配，僅用6周時間就完成了完備的晶型預測研究，而傳統(tǒng)上需要幾個月甚至更久。
2021年3月，Insilico Medicine宣布首次將生物學和化學生成學相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)一種全新機制的用于治療特發(fā)性肺纖維化的臨床候選新藥，并成功通過多次人類細胞和動物模型實驗驗證。從疾病假設(shè)到臨床前候選藥物，Insilico的AI制藥只用了18個月，花費約200萬美元的經(jīng)費。而傳統(tǒng)的臨床前研究需要5年左右。
借助阿里云的醫(yī)療AI，正大天晴獲得了一種全新的化合物篩選方法，與傳統(tǒng)計算機輔助藥物設(shè)計方法相比，這套機器學習模型的篩選準確率可提高20%。
事實上，在藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前研究階段，人工智能技術(shù)憑借機器學習的訓練能力能夠大幅度提高候選藥物發(fā)現(xiàn)的速度和效率，特別是與藥物專家相比，要從超過10000種候選分子里挑選五六種進入臨床研究，人工智能技術(shù)的優(yōu)勢是藥物專家無法比擬的。如Schr dingerer公司從82億的分子庫中篩選，對其中1.2萬個分子進行FEP+計算，實際合成78個分子，10個月內(nèi)得到了臨床候選分子。這是制藥專家使用傳統(tǒng)方法根本做不到的。
五、盈利模式分析
當前，一些AI制藥企業(yè)與傳統(tǒng)制藥企業(yè)合作，開展創(chuàng)新藥物研發(fā)、靶點篩選等，獲得一定收入，取得了一定成就。
據(jù)智藥局不完全統(tǒng)計，截至2022年6月30日，拿到合作訂單的AI制藥企業(yè)約23家，占此前統(tǒng)計數(shù)據(jù)的1/3，與66家傳統(tǒng)藥企共計達成合作約75次。其中，合作訂單數(shù)量TOP3的AI制藥公司分別為：晶泰科技（17次）、英矽智能（11次）和百圖生科（14次）。一些AI制藥企業(yè)因此成功上市。但是，AI制藥行業(yè)依然虧損嚴重，甚至沒有止血跡象。如Exscientia，雖然近三年營業(yè)收入保持高速增長，2021年Exscientia營業(yè)收入同比增加近300%，但是，凈虧損也不斷擴大，虧損從2019年的631萬美元增加到2021年4923萬美元。
此外，2021年Recursion Pharmaceuticals營業(yè)收入同比增長156%，凈利潤同比負增長115%，凈虧損1.86億美元，2022年1季度凈虧損5597萬美元，同比負增長82%。其他AI制藥公司2021財年也出現(xiàn)大幅度虧損，如下圖。
因此，冰鑒科技研究院認為，AI制藥企業(yè)的未來依然九死一生。依靠股權(quán)融資和預付款并不能支撐一家AI制藥企業(yè)走下去，里程碑付款才是一家AI制藥企業(yè)未來存續(xù)的關(guān)鍵。
在新藥研發(fā)投資過程中，投資人（往往是大型藥企）會在一些關(guān)鍵節(jié)點支付里程碑付款，相應的節(jié)點可能為Ⅱ期臨床、Ⅲ期臨床、獲批上市等。
只有在關(guān)鍵點實現(xiàn)突破才可以獲得巨額回報，因此，藥物研發(fā)是否達到里程碑付款條件，將成為一家AI制藥企業(yè)能否最終生存下去的關(guān)鍵。類似于Exscientia與賽諾菲公司合作，預付款僅1億元，里程碑付款高達52億美元；銳格醫(yī)藥與禮來合作時，在臨床前研發(fā)階段僅獲得禮來5000萬美元的預付款（部分為股權(quán)投資），但是，里程碑付款高達15億美元，并可以獲得產(chǎn)品凈銷售額的分級特許權(quán)使用費。
此外，由于臨床階段研發(fā)成本高、失敗率大，也有AI制藥企業(yè)與傳統(tǒng)制藥企業(yè)合作，聚焦于臨床前研究，幫助傳統(tǒng)制藥企業(yè)尋找靶點、先導化合物篩選和合成等，該模式屬于低成本低收益模式，有利于AI制藥企業(yè)積累經(jīng)驗，厚積薄發(fā)。如晶泰科技，目前主要的業(yè)務(wù)在兩個方面， 一個是在藥物的開發(fā)環(huán)節(jié)， 通過對藥物的晶型和固相的準確預測減少藥物開發(fā)實驗測試的成本。另外一個是在藥物的早期發(fā)現(xiàn)，從靶點的結(jié)構(gòu)或者靶點的信息出發(fā)，到臨床前的先導化合物的設(shè)計。不過該模式可能放棄了后續(xù)藥物研發(fā)的巨額回報，商業(yè)模式是否能成功還需進一步觀察，特別是一旦藥企縮減研發(fā)支出時，其營收是否受影響。
六、總結(jié)與展望
長遠看，AI技術(shù)應用于制藥將是必然趨勢，所有制藥企業(yè)終將使用人工智能技術(shù)促進藥物研發(fā)生產(chǎn)。但從短期看，AI制藥企業(yè)面臨諸多難以逾越的生死關(guān)口，特別是獲得C輪及以上輪次融資的企業(yè)，投資方對其創(chuàng)新藥物上市的期待，成為AI制藥企業(yè)的巨大壓力。
雖然部分AI制藥企業(yè)創(chuàng)新藥物進入臨床試驗階段，但是距離批準上市還需要5-10年，再加上90%的失敗率，前景依然不容樂觀。
對于AI制藥企業(yè)來說，不能寄希望于一款藥物就獲得成功，更應該積極融資，并與傳統(tǒng)制藥企業(yè)合作，獲得預付款，盡可能保持企業(yè)更多的現(xiàn)金流。