文|氨基財經(jīng)
自第一三共的DS-8201引爆ADC賽道以來，眾多玩家蜂擁而入。
雖然ADC藥物研發(fā)壁壘更高，但也不可避免的卷了起來。在這種情況下，如何通過差異化打法破局，并鞏固自身優(yōu)勢，無疑值得考慮。
那么如何做到差異化？聯(lián)合用藥為我們提供了一種解題思路。
理論上，ADC能夠和免疫檢查點抑制劑、化療、抗血管生成劑等多種療法聯(lián)合用藥，且還有1+1＞2的可能。
相比于單藥的人山人海，ADC聯(lián)合用藥還是一塊待開墾的肥沃土地。如何在眾多選擇中找到最佳搭檔？
考驗各大藥企實力的時候到了。
01 ADC+免疫抑制劑，最火熱的聯(lián)合療法戰(zhàn)場
DS-8201已經(jīng)證明了ADC單藥的炸裂效果，不過ADC的想象空間還不僅限于此。單藥之外，聯(lián)合療法也具備極大想象空間。
目前，不僅是海外巨頭，包括國內(nèi)的榮昌生物、恒瑞醫(yī)藥、科倫藥業(yè)、瓴路藥業(yè)等多家藥企，均開展了ADC藥物聯(lián)合療法的探索。
最為火熱的路線是ADC聯(lián)合免疫檢查點抑制劑，這也是ADC聯(lián)合療法的主戰(zhàn)場。原因不難理解，ADC藥物與免疫檢查點能夠相輔相成。
我們知道，PD-1/PD-L1、CTLA-4等多種免疫抑制劑的發(fā)展，開啟了免疫治療的新時代，但各類免疫抑制劑總體效果并不盡如人意。例如，PD-1單藥效果相對有限，大部分癌種僅有20%-30%的患者存在免疫應答。
問題出在腫瘤微環(huán)境上。根據(jù)腫瘤微環(huán)境的不同，我們可以將腫瘤分為冷腫瘤和熱腫瘤。
其中，熱腫瘤包含大量的浸潤T細胞，對免疫檢查點抑制劑有著更高的響應率，而冷腫瘤則相反，對免疫檢查點響應率較低。
所以，要想增加PD-1響應率，就要增加對這些免疫冷腫瘤的浸潤，或?qū)ⅰ袄洹蹦[瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤。
目前看，ADC就具備加熱腫瘤的能力。有臨床試驗發(fā)現(xiàn)，第二代ADC藥物T-DM1和CTLA-4/PD-1單抗的聯(lián)合治療，能夠同時觸發(fā)先天性和適應性免疫，導致大量的T細胞浸潤。
此外，ADC還可以誘導免疫原性細胞死亡。免疫原性細胞死亡是一特殊的細胞死亡形式，能夠刺激免疫反應，針對死亡細胞所表達的抗原產(chǎn)生相應的免疫應答。
這一細胞死亡形式用在癌細胞身上，就會在殺死癌細胞的同時，誘導抗癌免疫和形成免疫記憶。這樣一來，在沒有任何額外治療的情況下，人體也能夠抵抗腫瘤復發(fā)的挑戰(zhàn)。
而ADC介導的免疫原性細胞死亡和腫瘤浸潤淋巴細胞的募集，能促進免疫效應細胞對免疫冷腫瘤的識別、活性。
并且，在ADC藥物促進免疫治療活性的同時，免疫檢查點抑制劑也能增強ADC藥物的活性。一項在小鼠中進行的臨床試驗表明，CTLA-4單抗可以增強ADC對乳腺癌的殺傷力。
這正是ADC能夠與免疫抑制劑互相成就的基礎，也是吸引各藥企入局的關鍵。
02 “亦正亦邪”的聯(lián)合療法，突圍還需更多探索
當然，上述也僅是基于理論基礎來說明ADC+免疫抑制劑聯(lián)合療法的潛力。在醫(yī)藥研發(fā)領域，理論與現(xiàn)實之間，往往存在著一道道需要跨越的屏障。
ADC藥物與免疫抑制劑聯(lián)合用藥的探索，在臨床中的實際情況也必然會極為復雜。
在一些臨床試驗中，ADC與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合的確收獲了1+1＞2的效果。比如，在一項評估K藥與第二代ADC藥物T-DM1聯(lián)用治療晚期乳腺的一期臨床試驗中，聯(lián)合療法就展示了可喜的效果。
這項試驗入組了20名經(jīng)曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉烷治療無效后的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
在接受T-DM1聯(lián)合K藥的治療后，在PD-L1表達＜1的亞組中患者客觀緩解率達到29%，中位無進展生存期為 2.9個月，而PD-L1表達≥1的患者，客觀緩解率則達到了33%，中位無進展生存期為8.7個月。
不過，并非所有ADC與免疫檢查點聯(lián)合都能收獲更好的效果。
在一項名為KATE2的臨床試驗中，PD-L1與T-DM1的聯(lián)合使用，就沒能夠給晚期乳腺癌患者帶來更好的療效。
在這項實驗中，與單獨使用T-DM1相比，PD-L1與T-DM1的聯(lián)合方案給HER2陽性乳腺癌患者的總生存期帶來的提升有限，在無進展生存期上也沒能顯示出益處。并且，PD-L1與T-DM1聯(lián)合療法的嚴重不良事件發(fā)生率更高，還出現(xiàn)了患者因為不良事件而停藥的情況。
這種1+1＜2的情況也并不是個例。
在另一項ADC藥物Teliso-V聯(lián)合O藥治療c-Met陽性NSCLC患者的臨床實驗中發(fā)現(xiàn)，雖然臨床試驗達到了安全性和抗腫瘤活性的主要目標，但聯(lián)合療法在總客觀緩解率上的表現(xiàn)卻并不理想。
在這項臨床試驗中，Teliso-V+O藥聯(lián)合療法的客觀緩解率僅為7.4%，還不及K藥單藥或者Teliso-V單藥的客觀緩解率。
至于為什么會出現(xiàn)1+1＜2的結(jié)果，目前尚未有明確答案。
實際上，對于二者聯(lián)合用藥的機制也仍未完全研究清楚，如何讓聯(lián)合用藥發(fā)揮更好的效果還需要更多的探索。
03 誰是ADC的良配？有待時間給出答案
根據(jù)現(xiàn)有ADC藥物的效果來看，理論上在聯(lián)合療法方面具備多個改進方向，例如增加ADC向組織輸送能力、調(diào)節(jié)抗體靶蛋白表達、促進抗腫瘤免疫等。
也正因此，在免疫抑制劑聯(lián)合療法之外，也有諸多藥企開展其它方向的嘗試。例如，ADC聯(lián)合抗血管生成劑，目前來看也是聯(lián)合用藥的可行思路。
我們知道，血管生成是實體瘤增殖的必要過程，其中內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 更是腫瘤血管生成方面的重要幫兇。
這也會阻礙ADC藥物向腫瘤組織遞送，從而影響治療效果。所以，抗血管生成藥物和ADC藥物的聯(lián)合用藥，將會起到1+1大于2的效果：
抗血管生成藥物能夠使腫瘤血管正常化，從而改善ADC向腫瘤組織的遞送，增強ADC的細胞毒性作用。
目前，已經(jīng)有ADC藥物在進行與抗血管生成劑聯(lián)用治療癌癥的臨床試驗。
比如Mirvetuximab soravtansine（MIRV），這是ImmunoGen公司開發(fā)的首個靶向葉酸受體α（FRα）的ADC藥物。
在名為FORWARD II的1b期臨床試驗中，在FRα陽性的患者中評估了MIRV與VEGF抑制劑貝伐珠單抗聯(lián)合用于卵巢癌的效果。
初步臨床數(shù)據(jù)顯示，6例患者出現(xiàn)客觀反應，總體客觀緩解率為43%；在對33名FRα高表達腫瘤患者的亞組分析中，確認的客觀緩解率更高為61%。
這一臨床數(shù)據(jù)也初步說明，MIRV與貝伐珠單抗的組合對復發(fā)性卵巢癌患者具備治療潛力，特別是在腫瘤表達高水平FRα的患者中。
當然，正如上文所說，ADC聯(lián)合療法的搭檔選擇方向較多，也不僅限于免疫檢查點抑制劑和抗血管生成劑。目前仍有多種ADC搭檔仍然在探索中，ADC聯(lián)合化療也是一個熱門的搭配。
比如羅氏靶向CD79b的ADC產(chǎn)品 Polivy通過聯(lián)合化療，Polivy在一線治療彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的3期臨床試驗中達到主要終點。
與標準治療相比，聯(lián)合療法給患者的無進展生存期帶來了顯著改善。這也是近年來，首個相對于標準療法出現(xiàn)改善的治療方案。
除此之外，ADC還有一些新穎的搭配。
比如，使用針對ADC靶點的不可逆激酶抑制劑泛HER抑制劑來那替尼，與靶向HER2 ADC聯(lián)用，能夠刺激抗原內(nèi)化從而加強ADC的內(nèi)吞作用和活性；
再比如，通過對抑制MAPK通路導致受體酪氨酸激酶AXL上調(diào)，從而增強AXL靶向ADC針對黑色素瘤細胞系的活性。
但目前圍繞這些聯(lián)合療法的臨床探索較少，還需要更多的臨床驗證，才能發(fā)現(xiàn)誰是ADC的最好選擇。
換言之，相比于ADC單藥，ADC聯(lián)合療法仍然存在著許多的未知，也存在著更多的可能性。對于國內(nèi)藥企來說，在擁擠的ADC市場想要突出重圍，考慮嘗試開拓ADC聯(lián)合療法，或許也能帶來意想不到的效果。