文|氨基財(cái)經(jīng)
6月16日，總部位于盧森堡的Covis Pharma宣布，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)該公司爭議產(chǎn)品己酸羥孕酮注射液（Makena）于10月舉行聽證會，以爭取這款治療孕婦早產(chǎn)的藥物得以延續(xù)產(chǎn)品周期。
一直以來，早產(chǎn)都是都是嬰兒夭折的最主要原因。在21世紀(jì)的初期，美國早產(chǎn)兒數(shù)量增加27%，占所有圍產(chǎn)期死亡率的85%。
為了緩解日益凸顯的早產(chǎn)問題，F(xiàn)DA在2011年加速批準(zhǔn)Makena上市，此后Makena一度成為美國早產(chǎn)孕婦的治療“金標(biāo)準(zhǔn)”。
然而，在上市8年后，Makena才向FDA提交遲到的臨床III期數(shù)據(jù)，試驗(yàn)結(jié)果更是顯示，與安慰劑對比，未能證明該藥物在預(yù)防早產(chǎn)方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。
這導(dǎo)致2019年10月，F(xiàn)DA的咨詢委員會最終以9比7同意撤銷Makena的上市審批。但AMAG公司（后被Covis Pharma收購）并未放棄，一直在進(jìn)行上訴。
隨著Makena上訴聽證會時(shí)間的確定，F(xiàn)DA加速審批制度也再次成為爭論的焦點(diǎn)。
兩種截然相反的結(jié)果
32.9%與4.3%，這是Makena前后兩次臨床試驗(yàn)的結(jié)果。
2003年的時(shí)候，AMAG公司在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表臨床試驗(yàn)成果，在包含463名患者的樣本中，AMAG以蓖麻油安慰劑與Makena進(jìn)行對照試驗(yàn)。
從妊娠16-20周的時(shí)候開始，通過肌肉注射的方式，持續(xù)給藥至37周或分娩。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Makena治療組37周以下分娩的風(fēng)險(xiǎn)為36.3%，對照組為54.9%；35周以下分娩的風(fēng)險(xiǎn)為20.6%，對照組為30.7%。對比這兩組數(shù)據(jù)，Makena能夠顯著降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)約33%的概率。
正是基于這次試驗(yàn)，F(xiàn)DA才決定讓Makena進(jìn)入“加速審批”的隊(duì)列。
“加速審批”最早創(chuàng)立于1992年，初衷是為了幫助加快開發(fā)潛在的重要新藥，尤其是對很多孤兒藥，“加速審批”更是給予它們極大的寬容。
其核心是針對治療嚴(yán)重疾病、相對于現(xiàn)有的治療方法具有重要治療優(yōu)勢的藥物，可采用可能預(yù)測臨床益處的合理替代終點(diǎn)或中間臨床終點(diǎn)作為審評依據(jù)來加速藥物的批準(zhǔn)。
但之后AMAG公司披露的三期臨床結(jié)果，卻給了眾人當(dāng)頭一棒。
這一次試驗(yàn)，AMAG公司將患者隊(duì)伍擴(kuò)大至1700人，并選取了75%的海外女性以降低地域所帶來的偏差，但最終數(shù)據(jù)顯示，在主要終點(diǎn)方面Makena并未顯示出治療組和安慰劑組之間統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。
具體而言，Makena治療組36周以下早產(chǎn)發(fā)生的概率為11%，而安慰劑組為11.5%；預(yù)先指定的新生兒發(fā)病率和死亡率綜合指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)的患者百分比這項(xiàng)數(shù)據(jù)上，Makena治療組為5.4％，安慰劑組為5.2％，并不存在太大的差異。
雖然目前Makena的療效還存在爭議，但如果Makena最終被定義為無效，那么這將會是FDA又一次失敗的加速審批經(jīng)歷。
“加速審批”雙刃劍
歸根到底，“加速審批”是為了突出一個(gè)“快”字，為了讓患者更早的使用到先進(jìn)的藥物，但卻不止一次出現(xiàn)后續(xù)試驗(yàn)進(jìn)度緩慢或無疾而終的情況，也正是這個(gè)“快”字，讓FDA和很多藥企迷失其中。
事實(shí)證明，一味追求速度可能并不能帶來更多的神藥。根據(jù)《英國醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道，在加速途徑下批準(zhǔn)的253種藥物中，高達(dá)44%的藥物尚未被證明臨床有效。
當(dāng)然，對此，F(xiàn)DA也有補(bǔ)救措施。根據(jù)規(guī)定，“加速審批”隊(duì)列的產(chǎn)品可以先行上市。仍需進(jìn)行后續(xù)試驗(yàn)以證明其有效性，只有后續(xù)試驗(yàn)通過才能正式獲批；若結(jié)果不佳，將會被下架。
不過，“加速審批”的撤回機(jī)制并不完善，對于已經(jīng)獲得“加速審批”的藥物，即使驗(yàn)證試驗(yàn)沒有療效，或已經(jīng)失敗，但FDA依然沒有第一時(shí)間進(jìn)行下架處理。
默沙東的PD-1抑制劑Keytruda就是一個(gè)鮮明的例子。早在2017年，Keytruda就憑借臨床試驗(yàn)KEYNOTE-059獲得FDA胃癌三線療法的“加速審批”，后續(xù)默沙東計(jì)劃將Keytruda打造成能夠用于一線療法的產(chǎn)品。
但可惜的是，在兩次后續(xù)實(shí)驗(yàn)中，Keytruda均被證明未達(dá)到臨床研究終點(diǎn)，這也讓Keytruda的三線療法地位受到質(zhì)疑。
2021年4月底，F(xiàn)DA咨詢委員會最終以6比2的投票通過Keytruda撤銷胃癌三線療法的決定，但直到當(dāng)年7月底，默沙東才同意撤回該適應(yīng)癥。對于“加速審批”的監(jiān)管方面，F(xiàn)DA存在明顯的力不從心。
FDA一系列“有攻無守”的加速操作后，帶來的最直接的結(jié)果就是美國醫(yī)保支出的大量浪費(fèi)。
美國醫(yī)保還能擦多久的屁股？
憑借“加速審批”上市的Makena，由于是唯一獲批的早產(chǎn)藥物，因此深受醫(yī)生們的信賴。
剛剛獲批的時(shí)候，Makena每針的售價(jià)高達(dá)1440美元，整個(gè)孕期需要18-20次的注射，因此患者全部花費(fèi)超過3萬美元；雖然后續(xù)Makena價(jià)格大幅下降，但孕婦為了避免早產(chǎn)的支出依然高達(dá)1.5萬美元，這樣的價(jià)格并不算低。
Makena成了AMAG公司的營收支柱之一，每年都能貢獻(xiàn)1億多美元的收入。
因?yàn)镕DA的“加速審批”，僅Makena這一款藥物就可能已經(jīng)產(chǎn)生了超過10億美元的醫(yī)療資源“浪費(fèi)”。
更為重要的是，Makena才僅僅是冰山一角。
根據(jù)《JAMA Health Forum》雜志今年3月進(jìn)行的調(diào)查結(jié)果，2012年-2017年這五年獲得“加速審批”的38種藥物中，美國醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助中心至2020年共花費(fèi)了近680億美元，約占該機(jī)構(gòu)同期2.2萬億美元總支出的3%。
其中75%的費(fèi)用是花在藥物經(jīng)過臨床驗(yàn)證獲得正式批準(zhǔn)之后，但在獲得批準(zhǔn)之前CMS依然為它們消耗了111億美元的資金，同時(shí)還有58億美元的資金被用于至2020年底依舊沒有獲批的項(xiàng)目之上。
雖然絕大部分的費(fèi)用都花在最終獲得正式審批的藥物上，但卻依然有接近25%的支出被用于藥物尚未完全獲批階段，這其中就蘊(yùn)含了大量的風(fēng)險(xiǎn)。
尤其是在去年，Keytruda、Opdivo、Tecentriq和 Imfinzi這四大主流PD-1抑制劑全部被FDA撤銷部分適應(yīng)癥的“加速審批”，導(dǎo)致美國醫(yī)保2017-2019年間在這四款藥物的“加速審批”上損失超過2億美元。
“加速審批”除了會導(dǎo)致醫(yī)保浪費(fèi)問題，同時(shí)也會導(dǎo)致藥物營銷方面的問題。美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部就在調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，高達(dá)27%的營銷網(wǎng)站在宣傳的時(shí)候并未披露產(chǎn)品通過何種途徑獲批，患者也很容易被誤導(dǎo)。
本質(zhì)而言，F(xiàn)DA的“加速審批”是為了加快藥物上市的步伐，但過于寬松的監(jiān)管環(huán)境導(dǎo)致后續(xù)的驗(yàn)證性試驗(yàn)進(jìn)展緩慢。對于很多藥企而言，獲批的產(chǎn)品要做的就是全力銷售，沒有理由再放慢腳步。
正是這種“快”的雙刃劍，讓FDA陷入彷徨，甚至部分從業(yè)人員和患者對于FDA的“加速審批”開始質(zhì)疑。
FDA已經(jīng)行至變革的十字路口，如何讓“加速審批”重拾初心，這是FDA接下來必須解決的問題。