文|氨基財經(jīng) 林曉晨
5月13日，一家名叫Caribou的公司突然成為行業(yè)內(nèi)關(guān)注的焦點。
原因是，其“通用型”CAR-T療法CB-010在治療復(fù)發(fā)/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者的1期臨床試驗中，獲得100%總緩解率（ORR）的驚人療效，讓Caribou一躍成為“通用型”CAR-T療法的希望之星。
然而，這份喜悅僅僅維持了一個月，在6月10日公布的后續(xù)隨訪數(shù)據(jù)中，此前接受Caribou“通用型”CAR-T療法的6名患者中，有3名在治療后的6個月內(nèi)出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)的情況。
這讓Caribou“通用型”CAR-T療法的前景受到質(zhì)疑，其股價更是在隨訪數(shù)據(jù)公布后的兩個交易日中暴跌41.5%。Allogene、CRISPR Therapeutics、Precision Biosciences 等同樣聚焦“通用型”CAR-T療法的公司也受到牽連，股價也在最近兩個交易日出現(xiàn)連續(xù)暴跌。
究竟為何療效出色的明星產(chǎn)品會出現(xiàn)如此大的落差呢？這又是否會成為“通用型”CAR-T療法的滑鐵盧？
復(fù)發(fā)率50%？情況并沒有那么糟糕
既然Caribou在公布6個月隨訪數(shù)據(jù)后，引發(fā)了市場對于“通用型”CAR-T療法的質(zhì)疑，那么我們就必須從這份數(shù)據(jù)開始復(fù)盤，從而找到數(shù)據(jù)背后的意義。
根據(jù)Caribou披露的數(shù)據(jù)，共有6名患者參與CB-010的試驗。在給藥初期，這些患者的癥狀均有所緩解，ORR達100%，完全緩解率（CR）達83.3%（n=5/6）。
然而，從第3個月開始，逐漸有患者出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)的情況，到第6個月，又有兩名接受治療的患者出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。因此，盡管初期ORR 100%，但CB-010最終卻收獲了50%的癌癥復(fù)發(fā)率這樣一個讓人失望的數(shù)據(jù)。
不過，透過現(xiàn)象看本質(zhì)，這50%的復(fù)發(fā)率真得客觀嗎？或許未必。
在Caribou進行的整個1期ANTLER試驗中，不僅存在樣本容量小，僅有6名患者的問題，而且這6名患者還分散在濾泡性淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）以及原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）這四大適應(yīng)癥中。
這樣的數(shù)據(jù)意味著，Caribou的這次1期試驗，追求的就是CB-010對各適應(yīng)癥的初期反應(yīng)，并未對不同適應(yīng)癥進行差異化設(shè)計。
基于這樣的背景，實際癌癥復(fù)發(fā)率這項數(shù)據(jù)的意義并不大，并不能算作CB-010的失敗，相反其不俗的緩解率和極低的副作用，反而證明CB-010有望應(yīng)用于這四大適應(yīng)癥中。
全球經(jīng)濟環(huán)境趨緊的背景下，市場因CB-010數(shù)據(jù)而拋售是可以理解的，但如若將這次初級試驗歸結(jié)為“通用型”CAR-T療法的滑鐵盧，將“通用型”CAR-T療法的未來徹底抹殺，那是有失公允的。
究竟是何原因?qū)е铝耸。?/h4>
凡事皆有因果，盡管我們認同CB-010的機會，但同時也無法忽略1期試驗高復(fù)發(fā)率的事實，拋開各種客觀因素不談，究竟是何原因?qū)е铝薈B-010的失敗呢？
經(jīng)過系統(tǒng)分析，我們認為在緩解率極為優(yōu)秀的情況下，CB-010出現(xiàn)如此高復(fù)發(fā)率的原因可能有兩方面：劑量和設(shè)計。
一直以來，副作用始終是阻礙CAR-T療法發(fā)展的主要原因之一。無論是自體CAR-T療法還是“通用型”CAR-T療法，副作用都是FDA和藥企最先考慮的因素。
在Caribou之前，“通用型”CAR-T療法的“老師傅”Cellectis公司和Allogene公司就都曾因副作用問題，而被FDA暫停臨床試驗；自體CAR-T療法方面，Juno的明星療法JCAR015也是因安全問題而被迫終止。
對于“通用型”CAR-T療法而言，其細胞本就是來自于體外，如果操作不慎，很容易引發(fā)機體排異反應(yīng)，因此為了保障試驗的安全性，Caribou僅采用了4000萬個CAR-T細胞的保守劑量。
很多朋友可能對4000萬個細胞的劑量沒有太多概念，這么說吧，人類第一次“通用型”CAR-T療法被應(yīng)用于一個名叫蕾拉的“白天”嬰兒身上，而當(dāng)時的劑量則是5000萬個細胞單位，Caribou所用的劑量甚至比人類最初的應(yīng)用還要低20%。
較低的給藥劑量很有可能是CB-010的1期試驗中，患者后續(xù)癌癥復(fù)發(fā)的原因所在。
除了給藥濃度，CB-010還可能存在CAR細胞設(shè)計上的缺陷。因為在設(shè)計上，Caribou并沒有在規(guī)避宿主自體免疫反應(yīng)方面，給出一個完美的解決方案。
作為市場中第一款敲除PD-1基因的“通用型”CAR-T療法，它降低了抗腫瘤免疫，進一步增強了CAR-T細胞的抗腫瘤活性，能夠更有效的減少腫瘤的體積。
然而，CB-010雖敲除了PD-1基因，但在避免移植物抗宿主反應(yīng)方面，似乎其做得并不夠好。
由于CAR-T療法通過抗體識別腫瘤，并不需要TCR基因進行識別，因此行業(yè)中往往采用敲除TCR的方法來降低CAR-T細胞由TCR帶來的影響，CB-010也選擇了這一做法。但在另一關(guān)鍵基因MHC1上，CB-010卻并未采用特殊的方法進行處理。
從理論上看，由于CAR-T細胞中存在MHC1基因，導(dǎo)致它很容易被患者體內(nèi)的T細胞攻擊，導(dǎo)致濃度降低從而失去抑制腫瘤的能力；另一方面，如果敲除掉MHC1這個基因，CAR-T細胞又會遭遇NK細胞的攻擊，同樣可能無法發(fā)揮好的效果。
實際上，“通用型”CAR-T療法對于MHC1基因的處理是十分值得探討的，目前這塊的研究也并不充分。CB-010選擇保留MHC1基因，這樣做可以減少使用CRISPR工具所造成的脫靶風(fēng)險，但同時也可能是造成癌癥復(fù)發(fā)的原因所在。
盡管我們在這里分析了這么多，但CB-010的療效依然需要后續(xù)的試驗進行驗證。
如果CB-010的癌癥復(fù)發(fā)僅僅因為劑量不足，那么增加對照試驗找到合適的劑量即可，但如果CB-010最終是因為基因設(shè)計的缺陷，那么Caribou就只能回爐重造了。
對于創(chuàng)新應(yīng)該多一些包容
目前，僅僅因為早期的數(shù)據(jù)就對CB-010給出失敗的定義，這樣的做法并不客觀。實際上，在Caribou公司看來，近期公布的數(shù)據(jù)不僅不是壞消息，反而堅定了其后續(xù)試驗的信心。
Caribou在4000萬個CAR-T細胞濃度下，就實現(xiàn)了初期ORR達100%，且到目前為止，整個臨床試驗的安全性也是很不錯的。
整個試驗周期中，僅有疫苗患者出現(xiàn)短期的3級免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（CRS），并在39個小時內(nèi)消退，此外就只有兩名患者患有1級的CRS。
放眼未來，Caribou即將開始招募第二劑量水平的患者，也就是給藥量從4000萬提升至8000萬，希望通過增加劑量的方式，推動藥效更加持久，而屆時的數(shù)據(jù)才更有代表性。
但幾乎在CB-010披露高復(fù)發(fā)率數(shù)據(jù)的同時，諾華的傳統(tǒng)CAR-T療法Kymriah也公布了長期隨訪數(shù)據(jù)。
具體來看，Kymriah療法5年總生存率（OS）為55%（95% CI：43-66），而5年無事件生存率（EFS）則為42%（95% CI：29-54）。試驗長期追蹤結(jié)果顯示有82%（95% CI：72-90）的病患出現(xiàn)緩解。
兩相對比，CB-010的悲觀情緒被進一步放大，甚至有不少投資者認為，“通用型”CAR-T療法永遠不會取代自體CAR-T療法。
盡管CB-010存在失敗的可能，但哪一次的創(chuàng)新不是建立在失敗的基礎(chǔ)上呢？對于勇于創(chuàng)新的產(chǎn)品而言，實則我們應(yīng)該給予它們更多的包容。
例如如今療效穩(wěn)定的自體CAR-T技術(shù)，也是經(jīng)歷過數(shù)次迭代才產(chǎn)生的最終樣子，如果沒有之前的數(shù)次努力，或許就不會有如今的CAR-T技術(shù)。
30年前，第一代CAR-T技術(shù)誕生，然而它是一種基于CD3-ζ鏈的 CAR-T 細胞，雖然該 CAR-T 細胞具有激活 T 細胞的特點，但卻不包含共刺激分子，這導(dǎo)致其在體內(nèi)的持續(xù)擴增有限，不具備大規(guī)模殺滅腫瘤細胞的能力。而后，業(yè)界不斷完善CAR-T細胞，才有了如今成熟的CAR-T療法。
聚焦當(dāng)下，抑制CAR-T療法發(fā)展的不是療效，而是效率。動輒上百萬的醫(yī)藥費用，導(dǎo)致這種療法無法走入大眾之中，降低價格乃是大勢所趨。
此種背景下，“通用型”CAR-T療法省掉從患者身體提取T細胞的過程，不僅能讓整個CAR-T細胞培育過程大幅縮短，甚至可以讓企業(yè)根據(jù)患者的情況，提前規(guī)劃CAR-T細胞的產(chǎn)能，從而形成規(guī)模效應(yīng)降低成本。
降低成本，是CAR-T療法未來發(fā)展的必經(jīng)之路，而“通用型”CAR-T療法是目前行業(yè)內(nèi)最佳的選擇方案。
且不論Caribou的CB-010尚有成功的機會，就算CB-010真的因癌癥復(fù)發(fā)率而失敗，那么它也是一次對于創(chuàng)新的很好嘗試，并且具備進一步產(chǎn)品迭代的可能。或許市場是最敏感的，但它卻并不總是對的，對于創(chuàng)新企業(yè)而言，需要行業(yè)內(nèi)更多的包容與肯定。