文|創(chuàng)瞰巴黎 Andrew Steele

編輯|Caroline Liang

一覽：

• 科學(xué)家對(duì)衰老的生物學(xué)原理的理解已經(jīng)達(dá)到了空前的高度。更振奮人心的是，他們還提出了種種關(guān)于延緩衰老，甚至逆轉(zhuǎn)衰老的潛在方案。
• 端粒酶研究曾是衰老研究中最主要的領(lǐng)域之一，其基本理念是延長(zhǎng)染色體端粒，讓細(xì)胞“重返青春”。
• 另一個(gè)抗衰老的理念是清除人體內(nèi)的衰老細(xì)胞，以延長(zhǎng)人類(lèi)的壽命和健康年限。
• 第三個(gè)理念是細(xì)胞重新編程，既提取任意人體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為多能干細(xì)胞，以代替受損的細(xì)胞。

大部分人認(rèn)為，衰老是人生不可避免的一部分。伴隨著時(shí)間的流逝，是衰老這一生理過(guò)程永不停歇的步伐，一個(gè)人年齡每增長(zhǎng)一歲，死亡率便上升10%。人到老年，容易患上癌癥、老年癡呆等各種疾病，體力大不如前，聽(tīng)力、視力、記憶力都會(huì)下降，還會(huì)有許多其他的表現(xiàn)。

但是，衰老不再是我們想象中那不可避免的灰暗未來(lái)。科學(xué)家對(duì)衰老的生物學(xué)原理的理解已經(jīng)達(dá)到了空前的高度1。更振奮人心的是，他們還提出了種種關(guān)于延緩衰老，甚至逆轉(zhuǎn)衰老的潛在方案。

以下是最值得我們關(guān)注的三種方案，也許有一天，其中一個(gè)就能讓你“返老還童”。

01 端粒酶：重振DNA生機(jī)

端粒研究是衰老研究中最廣為人知的領(lǐng)域。端粒是位于細(xì)胞染色體末端的保護(hù)性結(jié)構(gòu)。人體中的細(xì)胞總是在不斷地分裂。皮膚組織細(xì)胞、血液細(xì)胞、消化道上皮細(xì)胞等都會(huì)因頻繁的使用而老化，需要被新的細(xì)胞替代。而細(xì)胞分裂的代價(jià)就是端?？s短。每分裂一次，端粒都會(huì)縮短一些。

一個(gè)人存活的時(shí)間越長(zhǎng)，細(xì)胞分裂的代數(shù)則越多，細(xì)胞內(nèi)端粒的平均長(zhǎng)度也就越短。端粒的長(zhǎng)短不僅能間接反映一個(gè)人的年齡，與身體的衰老似乎也存在著某種因果關(guān)系。端粒越短，就越有可能患上老年疾病。針對(duì)同卵雙胞胎的研究發(fā)現(xiàn)，一對(duì)雙胞胎中端粒較短者的壽命往往更短。

因此，上世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)的端粒酶讓科學(xué)家們興奮了一陣子。端粒酶能延長(zhǎng)端粒，有人認(rèn)為它也許能讓細(xì)胞恢復(fù)青春。遺憾的是，端粒酶作為“長(zhǎng)生不老酶”的名聲沒(méi)維持多久。在小鼠體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，端粒酶的確能讓細(xì)胞分裂的代數(shù)大大增加，但代價(jià)是極大地提升了一種致命疾病的發(fā)病率。這種疾病以細(xì)胞失控分裂為主要特征，它，就是癌癥。

幸運(yùn)的是，端粒酶作為抗衰老療法的研究并未被徹底拋棄。在過(guò)去的10-15年間，研究發(fā)現(xiàn)端粒酶若與抗癌療法并用，或者間歇性使用（而非像早期實(shí)驗(yàn)?zāi)菢舆B續(xù)使用），可以延長(zhǎng)小鼠的壽命。

未來(lái)，這些理念的進(jìn)一步驗(yàn)證需要人體實(shí)驗(yàn)。

02 清除人體衰老細(xì)胞

當(dāng)我們的外表隨著年齡變得滄桑，體內(nèi)的細(xì)胞也在不斷老化，其中有部分會(huì)變成“衰老細(xì)胞”，而它們的這一轉(zhuǎn)變會(huì)加速整個(gè)身體的衰老。人們發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞不是人體衰老的無(wú)辜旁觀(guān)者，并不像生日蛋糕上的蠟燭一樣僅反映你的年齡。它們會(huì)釋放多種有害分子，增加心臟病、癌癥、認(rèn)知能力衰退等一系列疾病和癥狀的概率。

好消息是，我們并非束手無(wú)策。對(duì)于衰老細(xì)胞，科學(xué)家已研究出了多種清除的方式，且不傷害到身體其他部位的細(xì)胞?，F(xiàn)在開(kāi)發(fā)得最成熟的是衰老細(xì)胞清除藥物，于2015年問(wèn)世5，有幾種已進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)階段。

2018年的一項(xiàng)研究6探索了老年小鼠服用此類(lèi)藥物的多重效果。實(shí)驗(yàn)中的小鼠不僅壽命延長(zhǎng)了，身體也變得更年輕了——它們得病的概率降低、體力不再虛弱（研究者把小鼠放進(jìn)專(zhuān)門(mén)定制的小型健身房里，讓它們上跑步機(jī)、走鋼絲、爬鐵絲，以測(cè)量它們的體力）、認(rèn)知力得到提升，甚至皮毛也更有光澤！這說(shuō)明身體衰老的許多（甚至全部）表現(xiàn)，都是由衰老細(xì)胞造成的，也意味著清除衰老細(xì)胞可以預(yù)防多種疾病。

當(dāng)前有二十多家藥企正在開(kāi)發(fā)面向公眾出售的衰老細(xì)胞清除產(chǎn)品7，有藥物、有肽、還有刺激免疫系統(tǒng)進(jìn)行自主清除的物質(zhì)。產(chǎn)品的多樣性意味著即使某項(xiàng)開(kāi)發(fā)失敗，仍然有許多其他的可能性可供探索。這同時(shí)也意味著衰老細(xì)胞清除藥很有可能成為史上首例有效的抗衰老藥物。

03 細(xì)胞重新編程：讓生物鐘倒流

細(xì)胞重新編程聽(tīng)起來(lái)像科幻小說(shuō)里的名詞，而它的具體內(nèi)涵比名稱(chēng)聽(tīng)起來(lái)更玄幻。它是衰老生物學(xué)當(dāng)下最受矚目的理念，對(duì)提升人類(lèi)健康有巨大潛力。現(xiàn)在的關(guān)鍵在于，能否將實(shí)驗(yàn)室的研究成果轉(zhuǎn)化為具有實(shí)用價(jià)值的醫(yī)療技術(shù)呢？

細(xì)胞重新編程技術(shù)誕生于00年代中葉8。當(dāng)時(shí)，日本科學(xué)家山中伸彌在研究胚胎細(xì)胞分化的機(jī)理：是什么促使它們分化成各種各樣的細(xì)胞，構(gòu)成心臟、皮膚、大腦等器官？他發(fā)現(xiàn)只要引入四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子（“山中轉(zhuǎn)錄因子”），就能誘導(dǎo)人體內(nèi)的任何細(xì)胞變回多功能干細(xì)胞，再次具備分化為各類(lèi)體細(xì)胞的潛力。也就是說(shuō)，利用這一技術(shù)，從你的手臂上隨意提取一個(gè)上皮細(xì)胞，就能將它“重新編程”為多功能干細(xì)胞，分化為任何你想要的細(xì)胞類(lèi)型。

2012年，山中伸彌因?qū)?xì)胞重編程技術(shù)的研究，獲得了諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。也正是在那時(shí)，人們發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)生成多功能干細(xì)胞的過(guò)程可以顯著地逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的衰老。誘導(dǎo)的過(guò)程不僅讓細(xì)胞返回未分化的狀態(tài)，還能降低細(xì)胞的生理年齡，在多項(xiàng)指標(biāo)上變得更健康、更年輕。

把人體所有的細(xì)胞都變成干細(xì)胞顯然是不行的（要我把腦細(xì)胞變成干細(xì)胞，我可不干?。?，但如果間歇性地給細(xì)胞引入山中轉(zhuǎn)錄因子，就能做到既不讓它分化，又降低它的生理年齡9。研究者對(duì)患有會(huì)導(dǎo)致早衰的疾病的小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)這一做法的確能改善小鼠的健康，并促使成年小鼠體內(nèi)部分組織的重生。而正常情況下，此類(lèi)組織重生只可能在小鼠胚胎中發(fā)生，不可能出現(xiàn)在成年小鼠身上。

細(xì)胞重新編程技術(shù)潛力巨大，以至于吸引了亞馬遜創(chuàng)始人杰夫·貝佐斯聯(lián)手多名億萬(wàn)富翁，斥資30億美元投資創(chuàng)辦了阿爾托司實(shí)驗(yàn)室（AltosLabs）10專(zhuān)攻該技術(shù)，讓細(xì)胞重新編程一躍登上新聞?lì)^條。阿爾托司實(shí)驗(yàn)室匯聚了全球細(xì)胞重新編程領(lǐng)域的頂尖學(xué)者，包括山中伸彌，力圖將小鼠實(shí)驗(yàn)的積極成果轉(zhuǎn)化為人類(lèi)健康的福音。在實(shí)驗(yàn)室里轉(zhuǎn)基因小鼠身上得到證實(shí)的手段，能否順利變成造福普通人的技術(shù)？30億美元的成果，我們拭目以待。

參考資料：

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S. E. Artandi et al., Constitutive telomerase expression promotesmammary carcinomas in aging mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 99,8191–8196 (2002)

Researchers cure lung fibrosis in mice with a single gene therapy –Lifespan.io

Y. Zhu, et al., The Achilles’ heel of senescent cells: fromtranscriptome to senolytic drugs. Aging Cell 14, 644–658 (2015)

M. Xu, et al., Senolytics improve physical function and increaselifespan in old age. Nat. Med. (2018) DOI:10.1038/s41591-018 0092 9.

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K. Takahashi, S. Yamanaka, Induction of pluripotent stem cells frommouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors.Cell. 126, 663–676 (2006).

A. Ocampo et al., In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks byPartial Reprogramming, Cell 167, 1719–1733.e12 (2016)

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