文|氨基財(cái)經(jīng) 林曉晨
美國(guó)即將迎來第四款獲批上市的新冠疫苗。
6月7日，美國(guó)生物科技公司Novavax宣布，其重組蛋白新冠疫苗已獲得FDA咨詢委員會(huì)的一致推薦，這意味著FDA極有可能即將批準(zhǔn)Novavax在美國(guó)上市。
雖然目前已經(jīng)過了新冠疫苗的最佳紅利期，但Novavax的重組蛋白疫苗NVX-CoV2373獲批依然頗具意義。
作為被驗(yàn)證過的技術(shù)路線，NVX-CoV2373具有安全性高等優(yōu)點(diǎn)，更兼具存儲(chǔ)、運(yùn)輸便捷等特點(diǎn)，有望給全球，尤其是欠發(fā)達(dá)國(guó)家人民帶去防疫屏障。
要知道，截至6月8日，美國(guó)至少接種過一劑疫苗的人群占比為78%，仍有2100萬成年人沒有接種過疫苗，而欠發(fā)達(dá)國(guó)家地區(qū)缺口更大。
疫苗本身之外，更值得我們關(guān)注的是Novavax這家公司。它成立于1987年，而COVID疫苗則是其成立34年以來的第一款產(chǎn)品。
在此之前，Novavax曾數(shù)次處于破產(chǎn)邊緣，甚至有不少觀點(diǎn)認(rèn)為，如果沒有新冠疫情，那么Novavax可能已經(jīng)破產(chǎn)了。
從瀕臨破產(chǎn)到全球矚目，Novavax是一個(gè)極佳的范本，其逆襲成長(zhǎng)經(jīng)歷值得中國(guó)生物制藥行業(yè)借鑒。
當(dāng)然，Novavax新冠疫苗的開發(fā)也并非一帆風(fēng)順，節(jié)奏拖沓，影響疫苗上市節(jié)奏。這也是我們需要值得警惕之處。
瘋狂游走于破產(chǎn)邊緣
對(duì)于生物科技公司來說，失敗才是常態(tài)，研發(fā)難度更高的疫苗，更是如此。新冠疫苗之前，成立34年的Novavax尚未有產(chǎn)品獲批上市，且接連受挫。
2016年9月，Novavax針對(duì)于老年人呼吸道合胞病毒（RSV）的核心管線RSV F疫苗遭遇重大失敗。
原本，其RSV F疫苗已經(jīng)到了臨床III期，主要目標(biāo)是驗(yàn)證預(yù)防中度-重度RSV相關(guān)下呼吸道疾病的效率，次要目標(biāo)是驗(yàn)證降低RSV導(dǎo)致的所有呼吸道疾病的能力。但最終RSV F均未達(dá)到這兩個(gè)終點(diǎn)。
迫于壓力，Novavax只能選擇“重組公司”，不僅削減30％的人力，同時(shí)還大幅收縮了各項(xiàng)資金支出，這導(dǎo)致公司股價(jià)一度暴跌83%。
盡管產(chǎn)品全線潰敗，但Novavax的研發(fā)總裁依然樂觀地表示：“所有活性疫苗接種者都有免疫原性”。同時(shí)，他還信心滿滿地表示將會(huì)通過母體免疫保護(hù)嬰兒。
但可惜的是，三年之后，致力于依靠疫苗改變?nèi)祟惖腘ovavax再次迎來了至暗時(shí)刻。
盡管Novavax已經(jīng)在針對(duì)于母體免疫保護(hù)嬰兒的呼吸道合胞病毒疫苗ResVax身上傾盡全力，但其依然未能在III期臨床研究中達(dá)到主要臨床終點(diǎn)，這基本宣告ResVax藥物的“死刑”。
ResVax失敗后，Novavax遭到華爾街的拋售，股價(jià)一夜之間暴跌近90%。至暗時(shí)刻，其市值一度跌至不到3億美金。
與市值一同減少的，還有公司賬上現(xiàn)金。截至2019年底，Novavax賬面資金僅剩下7882萬美元，但研發(fā)支出卻高達(dá)1.14億美元，根本無法支撐下一年的研發(fā)投入。
同時(shí)，Novavax還有3.21億美元的長(zhǎng)期借款，公司凈資產(chǎn)為-1.86億美元，已經(jīng)資不抵債。
正是這糟糕透頂?shù)馁Y產(chǎn)狀況，導(dǎo)致Novavax被美媒評(píng)選為2020年最可能破產(chǎn)的五家公司之一。
被新冠改寫的命運(yùn)
就在Novavax再次淪為“僵尸股”的時(shí)候，突然爆發(fā)的新冠疫情成了其命運(yùn)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。
2020年初，Novavax幾乎在第一時(shí)間宣布投入COVID疫苗的研發(fā)，而且使用的還是差異化的重組蛋白技術(shù)。很快Novavax就從蓋茨基金會(huì)那里獲得了1500萬美元的贊助，并開始了早期研發(fā)。
2020年7月，當(dāng)時(shí)美國(guó)疫情陷入最嚴(yán)重的境地，特朗普為了疫苗研發(fā)不惜投入重金，Novavax再次獲得了16億美元的撥款，從而公司不再為金錢所困擾。
之所以能夠獲得如此多的資金青睞，其根本原因在于Novavax確實(shí)在疫苗研發(fā)上“有點(diǎn)東西”。
對(duì)于重組蛋白疫苗而言，想要徹底發(fā)揮效力，必須擁有兩大核心技術(shù)：抗原與佐劑。這也正是Novavax所擅長(zhǎng)的。
首先來看抗原設(shè)計(jì)方面。
COVID病毒是有包膜的RNA病毒。從結(jié)構(gòu)上看，其主要有刺突糖蛋白（S蛋白）、小包膜蛋白（E蛋白）、囊膜蛋白（M蛋白）和核蛋白（N蛋白）組成。
其中，E蛋白和M蛋白主要參與病毒的裝配過程，N蛋白包裹基因組形成核蛋白復(fù)合體，只有S蛋白為識(shí)別宿主細(xì)胞受體的關(guān)鍵蛋白。因此，S蛋白是理論上疫苗設(shè)計(jì)中最佳的抗原蛋白。
好巧不巧。S蛋白是三聚體結(jié)構(gòu)，這和讓Novavax沉淪的RSV的F蛋白三聚體如出一轍，并且兩者均具有prefusion和postfusion的構(gòu)象特征。這對(duì)于Novavax來說，顯然是搶在了起跑線上。
再來看佐劑層面。不同于其他路線的疫苗，佐劑之于重組蛋白疫苗是必不可少的，能夠直接影響到最終的疫苗效果。
但佐劑開發(fā)難度極大，在Novavax疫苗獲批之前，全球僅有5款獲批的新型佐劑，其中3款由葛蘭素史克包攬。
但Novavax在多年的研發(fā)中積攢了特殊佐劑Matrix-M的技術(shù)儲(chǔ)備。例如Novavax此前研發(fā)中的H1N1、流感等疫苗使用的都是Matrix-M佐劑。
在Matrix-M誕生初期，專家做的對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，使用Matrix-M作為佐劑，可以在增強(qiáng)疫苗抗原的攝取和呈遞以引起有效的免疫反應(yīng)方面發(fā)揮作用，如可以導(dǎo)致局部短暫免疫反應(yīng)，中央免疫細(xì)胞招募和激活引流區(qū)淋巴結(jié)（dLN）等效果。
實(shí)驗(yàn)中，將不同濃度的Matrix-M與傳統(tǒng)佐劑明礬溶液進(jìn)行對(duì)照，向小鼠的尾部皮下注射佐劑，并采集48小時(shí)的引流區(qū)淋巴結(jié)血液。
數(shù)據(jù)顯示，幾乎所有劑量的Matrix-M佐劑均能導(dǎo)致dLN中CD3+、CD9+、CD11c+等指標(biāo)顯著增加，各項(xiàng)數(shù)據(jù)均明顯強(qiáng)于傳統(tǒng)佐劑明礬溶液，表明小鼠免疫活性被顯著增強(qiáng)。
正是得益于抗原和佐劑方面的積累，Novavax的疫苗療效不輸于mRNA疫苗，其疫苗預(yù)防所有新冠肺炎感染總體保護(hù)率為90.4％，針對(duì)重癥疾病的有效性為100％，有望給全球提供更多的選擇。
與mRNA疫苗相比，重組蛋白疫苗的運(yùn)輸和儲(chǔ)存溫度并沒有那么嚴(yán)苛。同時(shí)，對(duì)于不信任mRNA疫苗的人而言，似乎它就是最好的選擇。
在2021年疫情概念股情緒高漲之際，Novavax股價(jià)也水漲船高，上演1年近百倍的造富神話，市值一度攀升至260億美金。
來自Novavax的啟示
Novanvax很好地詮釋了，什么叫做失敗是成功之母。
從本質(zhì)看，Novavax研發(fā)的不是某一款產(chǎn)品，而是基于重組蛋白技術(shù)的平臺(tái)，正是這種基于平臺(tái)的持續(xù)建設(shè)，讓失敗了34年的Novavax最終獲得成功。
例如在COVID疫苗中大放異彩的佐劑Matrix-M，就是Novavax在之前失敗管線的研發(fā)中心積累下來的。在最后的成功面前，此前多少次的失敗其實(shí)都是值得的。
從Novanvax的經(jīng)歷不難看出，核心技術(shù)對(duì)于生物科技公司的重要性。盡管佐劑技術(shù)掌握在海外藥企手中，但放眼國(guó)內(nèi)，目前整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)，乃至疫苗行業(yè)也都在奮起直追，構(gòu)建自己的核心競(jìng)爭(zhēng)力，包括依生生物、怡道生物、瑞科生物在內(nèi)的玩家，也都在自主研發(fā)新型佐劑。
比如，瑞科生物對(duì)標(biāo)葛蘭素史克AS03研發(fā)出的新型佐劑BFA03，使得其重組蛋白新冠疫苗Recov充滿競(jìng)爭(zhēng)力。
當(dāng)然了，Novavax帶給我們的，也不僅有成功的“雞湯”，還有經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。
在新冠疫苗研發(fā)上，Novavax可謂是典型的起了個(gè)大早趕了個(gè)晚集。
Novavax作為最早一批布局COVID疫苗的企業(yè)，但很遺憾的是它的疫苗卻并沒有在第一時(shí)間得到FDA的批準(zhǔn)，這與其技術(shù)路線有關(guān)，重組蛋白疫苗的前期研發(fā)向來不快，但更與公司的戰(zhàn)略失誤以及供應(yīng)鏈的管理有關(guān)。
首先，在早期臨床方面，Novavax錯(cuò)誤地將試驗(yàn)地點(diǎn)選擇在了南非而不是美國(guó)。
南非是COVID疫情最嚴(yán)重的地區(qū)之一，盡管在當(dāng)?shù)亻_始試驗(yàn)?zāi)軌颢@得較好的早期效果，但后續(xù)的持續(xù)變異中，Novavax并沒有取得太好的數(shù)據(jù)。而在后續(xù)的上市推進(jìn)中，由于缺乏美國(guó)本地的試驗(yàn)，導(dǎo)致其雖然早早拿到FDA的快速通道，但卻因數(shù)據(jù)的缺失而無法得到批復(fù)。
迫于無奈，Novavax只能在2020年12月29日在美國(guó)重新進(jìn)行關(guān)鍵的3期試驗(yàn)，以獲得美國(guó)本土的數(shù)據(jù)。要知道，當(dāng)時(shí)輝瑞的mRNA疫苗已經(jīng)獲批上市，Novavax完全錯(cuò)過了COVID疫苗的第一個(gè)風(fēng)口期。
與此同時(shí)，制約Novavax發(fā)展的另一個(gè)原因在于不成熟的制備流程管理，這導(dǎo)致產(chǎn)能成為2021年制約Novavax的最大因素。
由于錯(cuò)過了COVID疫苗的第一個(gè)風(fēng)口，使得Novavax的生產(chǎn)進(jìn)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。
在Novavax開始著手進(jìn)行量產(chǎn)時(shí)，原本已經(jīng)與美國(guó)CDMO公司Emergent BioSolutions簽約，但卻由于先行獲批的強(qiáng)生搶走了CDMO公司的疫苗產(chǎn)能，導(dǎo)致Novavax只能另尋他家。
后來，Novavax只能選擇日本富士集團(tuán)美國(guó)子公司Diosynth Biotechnologies做CDMO代工，又委托印度血清研究所SII進(jìn)行抗原生產(chǎn)，而佐劑則主要來自于北歐的丹麥和瑞典。
不難發(fā)現(xiàn)，Novavax一個(gè)疫苗的生產(chǎn)就需要?jiǎng)佑萌齻€(gè)大洲數(shù)個(gè)國(guó)家的協(xié)同生產(chǎn)才能完成，這對(duì)于剛剛步入規(guī)模化生產(chǎn)的Novavax來說無疑是一大難題。
再加上當(dāng)時(shí)全球生物材料緊缺，類似于無菌培養(yǎng)的濾材和培養(yǎng)皿都處于斷貨之中，這就導(dǎo)致在2021上半年Novavax幾乎處于停產(chǎn)狀態(tài)。
短期內(nèi)產(chǎn)能的無法交付，導(dǎo)致Novavax錯(cuò)失了很多的國(guó)際市場(chǎng)，也讓其一度被市場(chǎng)再次看衰，股價(jià)也出現(xiàn)了較大幅度的回落。
盡管成立已久，但由于一直未有產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)，使得Novavax在這一次新冠風(fēng)口下暴露出諸多如初創(chuàng)企業(yè)的不成熟。
這也為國(guó)內(nèi)初創(chuàng)企業(yè)敲響了警鐘，既要守住初心，堅(jiān)持技術(shù)積累；但同樣也要在策略、供應(yīng)鏈管理上下功夫，這樣才能做到“快人一步”。