文｜氨基財(cái)經(jīng)
6月3日，百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布計(jì)劃耗資41億美元收購美股上市公司Turning Point醫(yī)療，兩家公司的董事會(huì)都批準(zhǔn)了計(jì)劃，整個(gè)交易預(yù)計(jì)將于第三季度完成。
BMS公司76美元/股的收購價(jià)格，較Turning Point醫(yī)療前一日收盤價(jià)34.16美元/股溢價(jià)122%，這也導(dǎo)致當(dāng)日開盤Turning Point醫(yī)療股價(jià)暴漲118%至74.59美元/股。
如果從業(yè)績(jī)層面分析，Turning Point醫(yī)療依然是一家處于虧損中的初創(chuàng)公司，完全賣不上41億美元的價(jià)格。截至2022年第一季度，Turning Point醫(yī)療賬面凈資產(chǎn)合計(jì)8.91億美元，BMS的出價(jià)幾乎溢價(jià)了4.6倍。
那么，究竟BMS為何要溢價(jià)收購Turning Point醫(yī)療呢？這筆收購背后又給了我們?cè)鯓拥膯⑹灸兀?/p>
逼近專利懸崖的BMS
之所以BMS愿意溢價(jià)4.6倍收購Turning Point醫(yī)療，其核心原因在于Turning Point醫(yī)療的明星管線repotrectinib。
這是一種新型的腫瘤抑制劑，將會(huì)靶向于ROS1和NTRK基因突變，提供針對(duì)導(dǎo)致癌細(xì)胞生長(zhǎng)的常見突變的精準(zhǔn)腫瘤藥物管線。
今年5月10日，Turning Point宣布repotrectinib剛剛獲得FDA授予的第三個(gè)突破性治療認(rèn)證，被授予用于治療ROS1陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的患者，這些患者之前曾接受過一種ROS1靶點(diǎn)抑制劑治療且未接受過鉑類化療。
這也是repotrectinib獲得的第八個(gè)FDA的官方認(rèn)證，在此之前repotrectinib曾被授予另外兩項(xiàng)先進(jìn)性療法，四項(xiàng)快速通道認(rèn)證，以及孤兒藥稱號(hào)。
作為近年來最被看好的明星管線之一，BMS通過收購repotrectinib后可以快速切入ROS1靶點(diǎn)賽道，并有望緩解即將到來的專利懸崖危機(jī)。
Revlimid、Eliquis、Opdivo是目前BMS公司的三大營收支柱藥物，三款藥物合計(jì)在2021年實(shí)現(xiàn)380億美元的銷售額。然而，BMS的三款營收擔(dān)當(dāng)?shù)膶＠麑⒎謩e在2025年、2027年和2028年到期。
在失去專利保護(hù)后，創(chuàng)新藥物無疑會(huì)受到仿制藥的嚴(yán)重沖擊，因此如何探尋其他維度的增長(zhǎng)就成為藥企的解題思路。從過往藥企應(yīng)對(duì)專利懸崖的經(jīng)驗(yàn)看，收購新的管線無疑是很好的選擇之一，或許這也是為何BMS不惜重金收購repotrectinib的原因。
一張寶貴的ROS1靶點(diǎn)“門票”
ROS1與ALK同屬于“鉆石靶點(diǎn)”，一方面表明這兩個(gè)靶點(diǎn)突變發(fā)生率低，另一方面則表明靶向藥物療效出色，能夠展現(xiàn)出非凡的效果。
盡管療效不凡，但這兩大靶點(diǎn)最大的弊病就是基因突變很容易產(chǎn)生耐藥性，進(jìn)而導(dǎo)致藥物失效。
在耐藥性這個(gè)問題上，ALK抑制劑已經(jīng)出現(xiàn)三次迭代，從最早的Crizotinib，到后來的Entrectinib和Lorlatinib，序慣式的迭代治療讓患者耐藥性問題得到大幅改善。目前，患者往往會(huì)先采用Crizotinib治療，在產(chǎn)生耐藥性后再去序慣使用Entrectinib和Lorlatinib，以此來解決耐藥性問題。
不同于ALK抑制劑的持續(xù)迭代，在ROS1靶點(diǎn)上，目前國際上主流用于治療ROS1+NSCLC的抑制劑為Crizotinib和Entrectinib兩種。而在過往采用Crizotinib治療中，有40%的患者會(huì)出現(xiàn)G2032R突變，由此產(chǎn)生耐藥性問題。很可惜的是目前并沒有序慣針對(duì)ROS1靶點(diǎn)的抑制劑獲批上市。
這也就是說，針對(duì)ROS1靶點(diǎn)的抑制劑急需出現(xiàn)下一代的迭代產(chǎn)品，以此來解決耐藥性問題，而BMS本次收購的Repotrectinib有可能就是這個(gè)答案。
今年4月，Turning Point制藥公布了Repotrectinib的1/2期 TRIDENT-1研究的數(shù)據(jù)，合計(jì)71名未接受過TKI治療的患者中，客觀緩解率 (cORR) 為 79% (95% CI: 68, 88)，取得了積極的數(shù)據(jù)。
其實(shí)，Repotrectinib約79%的客觀緩解率并沒有領(lǐng)先已經(jīng)上市的抑制劑太多，畢竟無論是Crizotinib還是Entrectinib都有著不俗的療效。
Repotrectinib最讓市場(chǎng)興奮的點(diǎn)在于，在經(jīng)TKI治療且已確定ROS1 G2032R溶劑前沿突變的患者中，Repotrectinib的cORR依然能夠達(dá)到59%，而且在應(yīng)答的患者在EXP-2, 3, 4隊(duì)列中均被觀察到。這也就意味著Repotrectinib對(duì)G2032R的療效可能與前序治療線數(shù)無關(guān)。
此外，在副作用方面，Repotrectinib出現(xiàn)的最常見不良反應(yīng)為低級(jí)別頭暈，并沒有其他特別嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
由此來看，Repotrectinib具備序慣接替目前主流ROS1抑制劑的能力，這讓其成為全球?yàn)閿?shù)不多具備顛覆ROS1靶點(diǎn)格局潛力的藥品?；蛟S這也是為何Repotrectinib能夠?qū)掖潍@得FDA肯定的原因。
在所有在研的ROS1靶點(diǎn)的管線中，除了Repotrectinib，由第一三共開發(fā)、葆元醫(yī)藥擁有所有權(quán)的Taletrectinib同樣值得期待。
Taletrectinib的1期臨床結(jié)果顯示，Taletrectinib對(duì)于ROS1 G2032R和L2026M突變敏感，具有治療Crizotinib耐藥患者的潛力。具體來看，初次治療的患者中，客觀緩解率達(dá)到93%，而曾接受過Crizotinib治療的5名患者中，有3名患者呈現(xiàn)G2032R耐藥突變陽性，且都有腫瘤縮小的表現(xiàn)。
此外，近40%的ROS1+ NSCLC診斷時(shí)已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，但Crizotinib在穿越血腦屏障方面并沒有優(yōu)勢(shì)，而新一代的ROS1抑制劑則有更好的血腦轉(zhuǎn)移能力。
在ROS1靶點(diǎn)的爭(zhēng)奪中，G2032R突變導(dǎo)致的耐藥性和血腦轉(zhuǎn)移能力，使得這一市場(chǎng)遠(yuǎn)未到達(dá)其應(yīng)有的天花板。為此，BMS豪擲41億美元，拿下了昂貴的ROS1靶點(diǎn)“門票”。
ROS1爭(zhēng)奪戰(zhàn)的中國玩家
盡管目前這場(chǎng)ROS1靶點(diǎn)爭(zhēng)奪戰(zhàn)中仍以輝瑞、羅氏、BMS這樣的國際巨頭為主，但實(shí)則兩款新一代潛力ROS1抑制劑背后早已出現(xiàn)了中國玩家的身影。
以被BMS收購的repotrectinib管線為例，其實(shí)早在2020年7月，Turning Point醫(yī)療就與中國再鼎醫(yī)藥達(dá)成合作。再鼎醫(yī)藥將獨(dú)家獲得Turning Point醫(yī)療管線repotrectinib在大中華地區(qū)的商業(yè)權(quán)益。
為了獲得repotrectinib，當(dāng)時(shí)再鼎醫(yī)藥支付了2500萬美元的預(yù)付款，并且在未來的商業(yè)運(yùn)營中，Turing Point醫(yī)療將最多獲得1.51億美元的里程碑款項(xiàng)。
在不久前Turning Point醫(yī)療公布的1/2期TRIDENT-1研究數(shù)據(jù)中，同樣包括來自于中國患者的數(shù)據(jù)。例如在初始治療組的71名全球患者中，有11名患者來自于中國，且有10名患者得到緩解，cORR達(dá)到91%（95% CI：59,100），緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）范圍為3.6至7.5個(gè)月。
在接受過治療的患者中，同樣有多位患者來自于中國，在三個(gè)TKI預(yù)處理隊(duì)列（EXP-2、EXP-3和 EXP-4）中，中國亞群中的cORR為36-67%。根據(jù)計(jì)劃，再鼎醫(yī)藥將會(huì)在今年四季度進(jìn)一步展開后續(xù)的計(jì)劃。
與之類似，另一款潛力ROS1靶點(diǎn)新藥taletrectinib同樣被中國企業(yè)早早相中，早在2018年12月葆元醫(yī)藥就獲得了這款藥物的全球獨(dú)家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益。
2020年7月和2021年6月，葆元醫(yī)藥又分別將taletrectinib的韓國權(quán)益和大中華權(quán)益分別授權(quán)給了韓國NewG Lab Pharma和中國信達(dá)生物。為了得到taletrectinib的大中華權(quán)益，信達(dá)生物將向葆元醫(yī)藥支付1.89億美元的先期付款及里程碑付款。
結(jié)語
坦率而言，目前的ROS1靶點(diǎn)市場(chǎng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到最終的天花板。
受耐藥性因素影響，ROS1靶點(diǎn)藥物的應(yīng)用范圍被大幅縮減，這也導(dǎo)致目前藥物的市場(chǎng)規(guī)模并不能代表最終的天花板。雖然目前Crizotinib等藥品僅是數(shù)億美元級(jí)別的藥物，但如果天花板逐漸打開，那么ROS1靶點(diǎn)市場(chǎng)可能會(huì)出現(xiàn)數(shù)倍的增長(zhǎng)潛力。
無論是repotrectinib還是taletrectinib，它們本質(zhì)都是對(duì)為了填補(bǔ)當(dāng)下ROS1抑制劑的耐藥性空白和不能穿越血腦屏障的難題，本質(zhì)上是一次me-better的藥物迭代。
在即將到來的專利懸崖面前，BMS用41億美元來賭一款市場(chǎng)不斷放大的best in class潛力藥物，似乎也在情理之中。