文｜氨基財(cái)經(jīng) 林曉晨
伴隨著傳奇生物CAR-T療法西達(dá)基奧侖賽的獲批，全球獲批的CAR-T療法數(shù)量也增至8個(gè)。
雖然CAR-T療法擁有超強(qiáng)的療效，但整個(gè)2021年全球市場(chǎng)規(guī)模卻僅為17億美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于PD-1、BTK、ADC等熱門賽道，僅能排在全球第九的位置。
制約CAR-T市場(chǎng)規(guī)模的原因主要有兩方面，一方面在于CAR-T療法上市較晚，患者依然需要時(shí)間去適應(yīng)；另一方面則是最低37萬美元（國內(nèi)120萬元）的天價(jià)治療費(fèi)用，就算人均收入超過3.8萬美元的美國民眾，也很難負(fù)擔(dān)得起。
換句話說，目前天價(jià)治療費(fèi)用的CAR-T注定只能被小部分富裕家庭接受，這嚴(yán)重限制了其市場(chǎng)天花板。降價(jià)乃是CAR-T療法未來發(fā)展的關(guān)鍵。
要降價(jià)，必須要降低成本。目前為止，獲批的CAR-T療法均屬于同種同體療法，需要從患者體內(nèi)提取細(xì)胞，屬于高度定制化，難以批量化生產(chǎn)，效率過低嚴(yán)重抬高了CAR-T療法的成本。
此種背景下，能夠批量化的同種異體CAR-T或?qū)⒊蔀槠凭株P(guān)鍵。一旦首款同種異體CAR-T療法獲批，那么對(duì)于當(dāng)前的CAR-T療法都將會(huì)是毀滅級(jí)沖擊?；蛟S屆時(shí)才是CAR-T療法真正的發(fā)展“黃金期”。
規(guī)?；?，CAR-T的天價(jià)痛點(diǎn)
縱觀全球已經(jīng)獲批的CAR-T產(chǎn)品，高價(jià)似乎是大家最大的特點(diǎn)。與海外藥企對(duì)比，國內(nèi)CAR-T產(chǎn)品的售價(jià)幾乎僅為海外市場(chǎng)的一半，但即使如此，價(jià)格依然成為CAR-T療法被詬病的地方。
市場(chǎng)將CAR-T療法視作天價(jià)，但藥企實(shí)則也很委屈，因?yàn)樗鼈冋娴檬恰百u一個(gè)，賠一個(gè)”。
作為國內(nèi)第二款上市的CAR-T產(chǎn)品，藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液（倍諾達(dá)）曾被寄予厚望，然而2021年財(cái)報(bào)卻顯示，2021年倍諾達(dá)的銷售額僅為3079.7萬元，毛利為900萬元，毛利率為29.4%。
這還沒有包括檢測(cè)、人力和冷鏈物流成本，再加上藥企高昂的研發(fā)費(fèi)用，即使CAR-T療法定價(jià)129萬元，其中的利潤(rùn)也是很薄的，甚至?xí)簳r(shí)陷于虧損。
如果CAR-T療法本身不進(jìn)行變革，那么藥企實(shí)則并沒有太大的降價(jià)空間，“平價(jià)”也就成為患者最美好的幻想。
而CAR-T療法之所以如此昂貴，是因?yàn)槟壳捌渫耆恰鞍葱瓒ㄖ啤?，基于患者自體細(xì)胞進(jìn)行改造。
醫(yī)生首先需要從患者外周血中提取T細(xì)胞，并在體外對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行基因改造，給它們裝上識(shí)別癌細(xì)胞表面特定抗原的“嵌合抗原受體”（CAR），使之能夠靶向在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的靶抗原。然后，再通過體外擴(kuò)增、純化后，將其輸注回患者體內(nèi)。整個(gè)生產(chǎn)周期在半個(gè)月以上，如Yescarta需要16-18天，諾華的Kymriah為22-29天。
不同患者的T細(xì)胞存在明顯差異，這就讓CAR-T療法的生產(chǎn)過程難以被標(biāo)準(zhǔn)化監(jiān)控，GMP驗(yàn)證十分困難，很難形成規(guī)模效應(yīng)。
尤其最關(guān)鍵的是遞送載體環(huán)節(jié)，如果無法形成規(guī)模，那么生產(chǎn)成本很難進(jìn)一步下降。
慢病毒是當(dāng)下最主流遞送載體，直接參與CAR轉(zhuǎn)染T細(xì)胞的關(guān)鍵過程。目前，全球僅有葛蘭素史克、Oxford、BioMedica等幾家企業(yè)具有病毒載體制備的核心技術(shù)及規(guī)?；a(chǎn)工藝，并且得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)證。
在理想的狀態(tài)下，病毒載體的成本占比應(yīng)該僅在4-5％，然而如若病毒載體產(chǎn)量不佳時(shí)，對(duì)成本影響極大。以葛蘭素史克的慢病毒載體生產(chǎn)為例，生產(chǎn)100劑CAR-T慢病毒載體時(shí)，成本到達(dá)2.5萬美元/劑，當(dāng)產(chǎn)量提升至1000劑時(shí)，成本約下降至4000美元/劑；進(jìn)一步提升產(chǎn)量至10000劑時(shí)，成本將驟降至1500美元/劑。
產(chǎn)能利用率和病毒載體是目前對(duì)CAR-T療法生產(chǎn)成本影響最大的兩項(xiàng)因素，而這都可以通過規(guī)?；瘉韺?shí)現(xiàn)。由此來看，CAR-T療法的癥結(jié)正在于規(guī)?；?。
破局關(guān)鍵：“異體”CAR-T的崛起
2018年8月，一位名叫蕾拉剛滿“百天”的英國女嬰被診斷為急性淋巴細(xì)胞白血病，對(duì)嬰兒來說這種疾病相當(dāng)難治療。
很快，醫(yī)生就開始對(duì)蕾拉進(jìn)行了化療和骨髓移植，但可惜的是，僅僅7周后這些傳統(tǒng)治療手段就被宣告無效。當(dāng)醫(yī)生也束手無策時(shí)，一種新型的“基因編輯”細(xì)胞療法成為突破口。
在女孩父母的支持下，醫(yī)院開始采用由德國生物技術(shù)公司Cellectis所開創(chuàng)的全新細(xì)胞療法，其核心是將抗癌基因插入健康的捐贈(zèng)者T細(xì)胞中，從而生成CAR-T細(xì)胞，并注入患者身體中。正是這5000萬個(gè)被基因編輯過的細(xì)胞收到了奇效，癌細(xì)胞被全面抑制，很快醫(yī)生就再次進(jìn)行了骨髓移植以確保根除疾病。
蕾拉正是全球第一位由“異體”CAR-T療法治愈的癌癥患者，治愈她的是Cellectis公司的UCART19產(chǎn)品。由于注入她體內(nèi)的細(xì)胞來自健康的捐贈(zèng)者，這也讓市場(chǎng)看到了同種異體CAR-T療法全面推廣的可能性。
“異體”CAR-T療法相當(dāng)于一種“通用型”的CAR-T技術(shù)。捐獻(xiàn)蕾拉細(xì)胞的是一位素未相識(shí)的美國志愿者，科學(xué)家經(jīng)過三次基因修改后，讓其成功化身為通用型CAR-T細(xì)胞。
在今年5月19日舉辦的美國基因與細(xì)胞治療學(xué)會(huì)年會(huì)上，美國生物公司Allogene對(duì)外披露：來自健康、年輕供體的細(xì)胞比來自癌癥患者的細(xì)胞更豐富，具有更大的健康和癌癥殺傷潛力。
Allogene的研究意味著，同種異體CAR-T療法具備改善患者預(yù)后的潛力，甚至能夠讓很多因自身細(xì)胞質(zhì)量不適合進(jìn)行CAR-T療法的癌癥患者，也能使用CAR-T療法，幫助CAR-T療法的應(yīng)用場(chǎng)景進(jìn)一步擴(kuò)大。
如果這項(xiàng)技術(shù)得到充分的發(fā)展，對(duì)患者進(jìn)行充分的研究，那么理論上就可以省掉從患者身體提取T細(xì)胞的過程，不僅能讓整個(gè)CAR-T細(xì)胞培育過程大幅縮短，而且可以讓患者的范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，有助于提升藥企的產(chǎn)能利用率。
甚至藥企可以根據(jù)患者的訂單情況，有計(jì)劃地提前進(jìn)行CAR-T細(xì)胞制備，讓慢病毒載體得到規(guī)?；慨a(chǎn)，從而降低整個(gè)CAR-T療法的成本。
由此分析，通用型CAR-T療法是規(guī)?；年P(guān)鍵，甚至可能是CAR-T療法成本下降的必經(jīng)之路。
副作用之痛
不同于全球已經(jīng)有8款同種同源CAR-T產(chǎn)品獲批上市，目前所有的通用型CAR-T療法都處于臨床早期階段，距離產(chǎn)品正式獲批上市依然有一段距離。
目前，Cellectis、Allogene、Caribou、CRISPR、Precision等公司是國際同種異體CAR-T技術(shù)的先驅(qū)者。其中，Cellectis公司是最早進(jìn)行“異體”CAR-T療法研究的公司，而Allogene則是目前競(jìng)爭(zhēng)力最強(qiáng)的公司。
Allogene公司由Kite醫(yī)藥前CEO和CMO聯(lián)合創(chuàng)立，他們正是Kite公司CAR-T療法獲批的關(guān)鍵人物。除明星創(chuàng)始人，Allogene還從輝瑞收購了一系列實(shí)驗(yàn)性細(xì)胞療法，并獲得了Cellectis旗下基因編輯技術(shù)TALEN 和UCART19管線的獨(dú)家許可使用權(quán)。
目前，Allogene公司對(duì)外宣稱擁有16條產(chǎn)品管線，其中ALLO-715和ALLO-605分別獲得FDA的孤兒藥資質(zhì)，可以獲得快速審批、減免稅費(fèi)、免除申報(bào)費(fèi)用、研發(fā)補(bǔ)助和七年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。從這也能看出，F(xiàn)DA對(duì)于通用型CAR-T療法寄予厚望。
不久之前，另一家美國公司Caribou宣布，旗下通用型CAR-T療法CB-010，在治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者的1期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。在接受初始劑量的5名患者中，獲得100%總緩解率和80%的完全緩解率。CB-010成為首款獲得100%總緩解率的同種異體CAR-T療法。
盡管市場(chǎng)對(duì)于通用型CAR-T療法充滿期待，但副作用依然是藥企必須攻克的課題，畢竟藥品最重要的就是安全。
無論是Cellectis還是Allogene，它們的管線都曾因安全問題而被FDA暫停臨床試驗(yàn)。
2017年2月，Cellectis公司的管線UCART123獲得FDA的IND批準(zhǔn)，成為首款獲批的通用CAR-T管線。但在當(dāng)年8月，UCART123的一位患者就死于細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），出于安全的考慮，F(xiàn)DA曾短期暫停了UCART123的試驗(yàn)開展。
2020年7月，在Cellectis公司針對(duì)發(fā)性骨髓瘤（MM）管線UCARTCS1A的臨床試驗(yàn)中，又一名患者因心臟驟停而亡，而后FDA又緊急暫停該試驗(yàn)。一年之后，Allogene公司的管線ALLO-501A又出現(xiàn)患者“染色體異?！?的情況，F(xiàn)DA再次叫停了試驗(yàn)。
此般種種表明，副作用是目前通用型CAR-T療法遇到的最嚴(yán)峻的問題。畢竟自體CAR-T都有可能出現(xiàn)副作用問題，更不要說來自其他人的細(xì)胞了。
在此之前，副作用也一度是抑制自體CAR-T療法發(fā)展的問題之一。由于T細(xì)胞在短期內(nèi)大量被活化，細(xì)胞因子的釋放短時(shí)間內(nèi)呈爆發(fā)式增長(zhǎng)，導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、巨噬細(xì)胞活化綜合征等嚴(yán)重不良反應(yīng)。此外，CAR-T療法還有可能產(chǎn)生神經(jīng)毒副作用，臨床上常用托珠單抗活糖皮質(zhì)激素來治療。
如何克服副作用阻礙，成為決定通用型CAR-T療法能達(dá)到怎樣高度的關(guān)鍵。
除上述副作用，通用型CAR-T療法還存在兩大問題：輸入患者的異體細(xì)胞可能對(duì)宿主進(jìn)行攻擊，導(dǎo)致危及患者生命的移植物抗宿主??；由于人體的自身免疫限制，異體細(xì)胞可能迅速被宿主的免疫細(xì)胞識(shí)別并消滅，限制它們的抗腫瘤活性。
不過，此前每一次FDA暫停通用型CAR-T的臨床試驗(yàn)，都會(huì)在排除問題后很快恢復(fù)試驗(yàn)，這也表明FDA同樣期待通用CAR-T療法的表現(xiàn)。
布局未來，國內(nèi)入局者近10家
縱觀全球，通用型CAR-T療法都算得上是一項(xiàng)十分前沿的技術(shù)，在這項(xiàng)技術(shù)上，國內(nèi)企業(yè)實(shí)則也已開始布局。
今年3月17日，北恒生物自主研發(fā)的CTA101 正式獲得NMPA的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，使其成為中國第二款進(jìn)入臨床階段的通用型CAR-T療法。
在此之前，亙喜生物開發(fā)的GC007g注射液于2020年12月獲得NMPA的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，成為國內(nèi)第一款進(jìn)入臨床階段的通用型CAR-T療法。目前亙喜生物正在推進(jìn)2期試驗(yàn)前第二個(gè)劑量隊(duì)列的患者入組。
除此之外，傳奇生物、邦耀生物、博生吉、科濟(jì)生物、茂行生物、克睿基因、森朗生物也都在進(jìn)行通用型CAR-T療法的相關(guān)布局。
總的來看，通用型CAR-T療法具備大幅降低CAR-T療法成本的潛力，但前提是藥企必須解決副作用的問題。
雖然歐美藥企領(lǐng)跑通用型CAR-T療法的研發(fā)進(jìn)度，但中國藥企落后的并不算遠(yuǎn)。一場(chǎng)關(guān)于通用型CAR-T療法的未來爭(zhēng)奪戰(zhàn)，已經(jīng)拉開了序幕。