文|陳根
從類器官到類器官芯片，正在生物科學領域大放異彩。
眾所周知，一款新藥是一個風險大、周期長、成本高的艱難歷程，國際上有一個傳統(tǒng)的“雙十”說法——10年時間，10億美金，才可能成功研發(fā)出一款新藥。即使如此，大約只有10%新藥能被批準進入臨床期，并且，藥物進入臨床研究前需要在動物模型上驗證有效性和安全性。
而一直以來，動物模型始終無法精確模擬出真正的人體病生理系統(tǒng)。FDA 的數(shù)據(jù)顯示，約92% 在動物試驗中證明了安全、有效的藥物，卻在臨床試驗中失敗。因此，基于人體細胞的類器官芯片憑借著更高程度的人源化，有望為提高新藥研發(fā)中的臨床轉(zhuǎn)化率提供新思路。
當前，類器官芯片技術的腳步正在加快，不論是新藥研發(fā)還是精準治療，都可窺見類器官芯片參與的身影。
藥物研發(fā)需要新方法
盡管現(xiàn)代醫(yī)學的高速發(fā)展拯救了越來越多的生命，但一個不可否認的事實是，當前，現(xiàn)代醫(yī)學已研發(fā)出的藥物，與現(xiàn)存的疾病數(shù)目相比，依然是九牛一毛。有許多疾病至今無藥可治，而新的病毒又層出不窮。
制藥業(yè)是危險與迷人并存的行業(yè)，昂貴且漫長。一款新型藥物的推出，需要經(jīng)過藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究和審批上市等多個階段，而這往往需要耗費十幾年乃至數(shù)十年的時間，以及數(shù)十億美元的成本，根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，每種新藥的平均研發(fā)周期為 10 年左右，耗資約為 10 億美元左右，這就是醫(yī)藥界“雙十”說法的由來。
即便如此，在經(jīng)過動物實驗檢測確認安全有效后，依然有高達 90% 的藥物在臨床人體試驗中宣布失敗，“夭折”的原因無外乎缺乏療效或者具有毒性。因此，此前“燒掉”的錢只能變成無法挽回的沉沒成本。在這樣的篩選比例下，無怪醫(yī)藥行業(yè)的人們將新藥“從實驗室進入臨床試驗階段”描述為“死亡之谷”。
這樣的結果就是，藥企方面，需要承擔艱難的制藥過程，以及高昂的制藥成本。2017年德勤發(fā)布的報告指出，成功上市一個新藥的成本從2010年的11.88億美元已經(jīng)增加到20億美元。而2017年全球TOP12制藥巨頭在研發(fā)上的投資回報率低到3.2%，處于8年來的最低水平。
而從長遠發(fā)展角度，如果不能確保藥企獲得足夠收益來覆蓋此前的巨額投入，那么最終很可能出現(xiàn)整體研發(fā)鏈條斷裂，藥企退出市場。而最后為這一切買單的依然是患者們——他們將不得不面對無藥可醫(yī)的局面，就算有藥可醫(yī)，也是天價。
因此，要真正實現(xiàn)藥企制藥的降本增效，減少“天價藥”，關鍵還在于找到全新的藥物開發(fā)方法，從而能夠在源頭環(huán)節(jié)降低研發(fā)成本，提高研發(fā)全流程，尤其是在臨床前階段的成功率，大大減少沉沒成本的比例。
基于這樣的目標導向，經(jīng)過多年探索，一種能夠直接預測人類反應的新型藥物建模、測試平臺開始逐漸成為學界的研究熱點，并相繼進入大眾視野，這就是器官芯片（OoCs）。
2010 年前后，類器官和器官芯片技術開始、走上發(fā)展的快車道。從早期的器官芯片雛形、肺、腸、肝等單器官芯片再到串聯(lián)多個器官的多器官芯片，科研人員逐漸開發(fā)出功能更為完整和復雜、仿真度更高的模型。
2011 年，美國政府率先啟動人體微生理系統(tǒng)（器官芯片）國家戰(zhàn)略，將器官芯片從戰(zhàn)略層面制定支持計劃，隨后歐洲國家也相繼加大對器官芯片和類器官的投入。2021年，我國也開始從基礎研究和監(jiān)管層面系統(tǒng)性推動類器官和器官芯片技術的發(fā)展應用。
當前，器官芯片正在生命科學里掀起浪潮，可以說，器官芯片的發(fā)展對人類的改變，不比新燃料電池和無人駕駛汽車對社會的改變來得小。
從類器官到類器官芯片
類器官（Organoids），顧名思義，即指其類似于組織器官。類器官是在體外用3D培養(yǎng)技術對干細胞或器官祖細胞進行誘導分化形成的在結構和功能上都類似目標器官或組織的三維細胞復合體，其具有穩(wěn)定的表型和遺傳學特征，能夠在體外長期培養(yǎng)。
類器官可以在很大程度模擬目標組織或器官的遺傳特征和表觀特征，在器官發(fā)育、精準醫(yī)療、再生醫(yī)學、藥物篩選、基因編輯、疾病建模等領域都有廣泛的應用前景。早在2013年，類器官就被《科學》雜志評為年度十大技術；此外，類器官還被《自然·方法》評為2017年度方法。
而器官芯片和類器官則是獨立發(fā)展的技術路線，如果說類器官更偏向生物學，利用細胞因子誘導成體干細胞自組裝形成人體微器官，那么器官芯片酒更偏向于生物醫(yī)學工程，即利用微流控技術控制流體流動，結合細胞與細胞相互作用、基質(zhì)特性以及生物化學和生物力學特性，在芯片上構建三維的人體器官生理微系統(tǒng)。
微流控芯片系統(tǒng)能夠?qū)⑽⒔M織器官的直徑控制在毫米甚至微米級別，并且增強其營養(yǎng)交換，防止微組織器官的核心細胞的死亡。也就是說，器官芯片既不用完全按照完整的器官進行重建，又具有人體原來器官組織的生理活性和結構功能特征，能夠成為預測人體對藥物反應和外界各類刺激反應的良好替代品。
類器官的優(yōu)勢在于高仿真性，具有與人體器官高度相似的組織學特征和功能，不過在更高仿生度、可控性、可重復性上具有局限；而器官芯片在建模的可控性和標準化上具有優(yōu)勢，而且可以通過共培養(yǎng)技術實現(xiàn)更復雜模型的構建。
不過，不管是類器官，還是器官芯片，由單一種類細胞構建的模型在生物學的仿生程度都依然不夠。比如，類器官或者器官芯片對于局部環(huán)境的控制還不夠精確。此外，這樣的方法還不能很好地復制器官發(fā)展過程中復雜又動態(tài)的微環(huán)境，而這種微環(huán)境恰恰是器官形成的有利因素。
針對傳統(tǒng)培養(yǎng)技術的限制缺點，干細胞和發(fā)育生物學領域的專家聯(lián)合物理科學家和工程師們以期發(fā)展類器官研究中更先進的體外技術，而目前處于該研究最前列的便是將器官芯片技術與類器官相整合而形成的“類器官芯片”技術。
理論上，類器官芯片整合了這兩種技術路線的優(yōu)勢，是前沿技術交叉融合的實踐。2019年，Science 雜志發(fā)表的綜述首次提出了類器官芯片概念。類器官芯片也被視為器官芯片發(fā)展最前沿的方向之一?？梢哉f，類器官芯片是 “升級版” 的器官芯片或者是器官芯片概念的延伸。
顯然，和信息產(chǎn)業(yè)中的半導體芯片有很大不同，類器官芯片強調(diào)的是在芯片上構建的器官生理微系統(tǒng)。這種組織器官模型不僅可在體外接近真實地重現(xiàn)人體器官的生理、病理活動，還可能使研究人員以前所未有的方式來見證和研究機體的各種生物學行為，預測人體對藥物或外界不同刺激產(chǎn)生的反應。
比如，近日，哥倫比亞大學工程學院一個研究團隊報告了他們已經(jīng)開發(fā)的一個多器官芯片形式的人類生理學模型，該芯片由工程化的人類心臟、骨骼、肝臟和皮膚組成，通過血管流動與循環(huán)免疫細胞相連，以允許再現(xiàn)相互依賴的器官功能。研究人員基本上創(chuàng)造了一個即插即用的多器官芯片，它只有顯微鏡玻片大小，可以根據(jù)病人的情況進行定制。這也是第一個由血管流動連接的工程人體組織制成的多器官芯片，以改善像癌癥這樣的系統(tǒng)性疾病的建模。
可以說，器官芯片在了解新藥靶標的生物機制、為疾病的研究提供新的視角、預測新藥的有效性和安全性、探索物種的差異性和意外的臨床表現(xiàn)、減少動物試驗、個性化醫(yī)療的應用等具有廣泛應用價值。
類器官芯片仍在起步中
無疑，類器官芯片作為一種“可能改變未來的顛覆性技術”，其研究方興未艾。總體來看，整個類器官芯片領域的基礎研究發(fā)展了近 20 年，在模型的仿真度上有了長足的研究和技術積累。
2011 年，美國 NIH，F(xiàn)DA 和國防部牽頭推出了 “微生理系統(tǒng)” 計劃（MPS 計劃），把器官芯片技術的開發(fā)和應用上升到國家戰(zhàn)略層面。他們認為，“高仿生人源化芯片模型” 能夠顯著降低新藥發(fā)現(xiàn)的成本和周期，為新藥開發(fā)領域帶來一次重大革命。與此同時，歐洲發(fā)達國家也看好類器官芯片技術在新藥研發(fā)以及精準醫(yī)療上的發(fā)展前景，持續(xù)投入支持這一領域的發(fā)展。2021年，中國也開始從科研和監(jiān)管層面系統(tǒng)性推進類器官芯片技術的發(fā)展。
與此同時，藥廠也開始入場，成為這個領域中另一股推動力量。制藥巨頭強生公司就計劃利用 Emulate企業(yè) 的人體血栓仿真芯片系統(tǒng)進行藥物試驗，并利用肝芯片測試藥物的肝毒性。FDA 也曾宣布，將和 Emulate 合作，引入這項技術研究食品，化妝品或膳食補充劑中潛在的化學和生物毒性。
當然，最直接的表現(xiàn)是，全球范圍內(nèi)已有越來越多的經(jīng)費涌入類器官芯片的研發(fā)中。比如，如美國國家轉(zhuǎn)化科學促進中心（NCATS）就已投入大量資金，資助了 11 款人體器官芯片系統(tǒng)的開發(fā)。
但總體來看，類器官芯片整體尚處于基礎研究階段，真正在藥物研發(fā)上應用的目前還比較少。究其原因，類器官芯片分為芯片技術和模型構建兩個方面，其中會涉及藥學、生物醫(yī)學工程、生物學、醫(yī)學、材料學、流體力學等多學科知識，是一個技術壁壘高、多學科交叉的行業(yè)，開發(fā)過程涵蓋從芯片的設計、工藝開發(fā)和生產(chǎn)，到模型構建和功能評價、最后到藥物測試等一整套流程。
正因如此，當前，器官芯片研究主要集中在高校實驗室，而實驗室的研究產(chǎn)物，往往針對非常具體的某個局部問題，缺乏系統(tǒng)層面的通用性，在商業(yè)化強調(diào)的可大規(guī)模生產(chǎn)和使用上仍有欠缺。而高校的研究開發(fā)與市場需求又存在脫節(jié)的現(xiàn)象，因此該技術的商業(yè)化部分還需要更多初創(chuàng)企業(yè)和大藥企加入其中去推動。
當然，總的來說，類器官芯片以一種全新的方式來真實地重現(xiàn)人體器官的生理、病理活動，讓人們能夠直觀地觀察和研究機體的各種生物學行為，為了解新藥靶標的生物機制、為疾病的研究提供新的視角，同時為預測新藥的有效性和安全性、探索物種的差異性和意外的臨床表現(xiàn)提供了新的方法。
而隨著創(chuàng)新藥的持續(xù)蓬勃發(fā)展，細胞治療、mRNA 等新療法的不斷涌現(xiàn)，傳統(tǒng)的藥物評價模型將不再適用。未來，類器官芯片技術還需要不斷在技術上取得突破，開發(fā)出更復雜、更仿生的人源化模型，甚至，能夠替換一些人體試驗，讓醫(yī)藥上的探索再進一步。