文|財(cái)健道 楊燕 張羽岐 吳妮
編輯|楊中旭
制圖|張羽岐
來自FDA的一紙通知，成為中國(guó)創(chuàng)新藥出海的“生死劫”。
5月2日，同一時(shí)間段里，和黃醫(yī)藥（NASDAQ:HCM）和君實(shí)生物（01877.HK）先后披露了FDA關(guān)于旗下產(chǎn)品在美上市的回復(fù)函。
兩個(gè)“壞”消息。
君實(shí)上市申請(qǐng)中的一項(xiàng)質(zhì)控流程被FDA要求進(jìn)行變更。對(duì)外公告中，君實(shí)表示該流程較容易完成，預(yù)計(jì)今天夏天會(huì)重新提交上市申請(qǐng)，也就是說，PD-1特瑞普利單抗的出?！昂炞C”可能會(huì)延后發(fā)放。
和黃的情況看起來則更不樂觀。FDA以美國(guó)患者數(shù)據(jù)不夠多，數(shù)據(jù)不足以支持為由駁回了索凡替尼的獲批，要求和黃補(bǔ)做國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。
目前看來，和黃被拒的理由和當(dāng)初的信達(dá)生物（01801.HK）頗為相似，還是“數(shù)據(jù)”和“流程”上的問題。
有信達(dá)先例在前，和黃的結(jié)果還是讓市場(chǎng)頗為意外。
相比當(dāng)初的信達(dá)，和黃多做了一項(xiàng)橋接試驗(yàn)（多用于跨種族新藥實(shí)驗(yàn)中，支持某產(chǎn)品從一種組份、 人群、 接種程序等改變?yōu)槠渌愋偷模?針對(duì)其有效性、安全性及免疫原性的研究）。
公告中提到，早在新藥上市申請(qǐng)前，和黃醫(yī)藥曾和FDA達(dá)成一致，索凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的兩項(xiàng)取得積極結(jié)果的中國(guó)III期研究，連同索凡替尼美國(guó)橋接研究的現(xiàn)有數(shù)據(jù)，可構(gòu)成支持在美國(guó)提交新藥上市申請(qǐng)的依據(jù)。
和黃3月4日的業(yè)績(jī)交流會(huì)上，其首席科技官蘇慰國(guó)同樣提到，對(duì)索凡替尼在美國(guó)的審批進(jìn)程充滿信心。
峰回路轉(zhuǎn)，結(jié)果出人意料。
中國(guó)創(chuàng)新藥出海屢屢遭受波折，百濟(jì)神州和傳奇生物之后，各家紛紛“擱淺”，這會(huì)是一個(gè)信號(hào)嗎？
01、疫情和數(shù)據(jù)，成為出?！瓣P(guān)卡”
回復(fù)函公開后，美東時(shí)間5月1日，和黃醫(yī)藥開盤一度暴跌超22%，截至收盤，報(bào)收12.23美元/股，跌幅達(dá)18.95%。
在FDA結(jié)果公布之前，就有業(yè)內(nèi)人士對(duì)《財(cái)健道》表示，因?yàn)橐咔樵?，F(xiàn)DA估計(jì)無法前往蘇州、上海等地進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，和黃和君實(shí)的出海申請(qǐng)“揭盲”的日子大概率會(huì)被延遲。
5月2日晚，和黃在消息公布后召開的電話會(huì)議中，也多次提到了疫情這一現(xiàn)實(shí)影響因素。盡管FDA去年年底已經(jīng)完成了兩次審查，但是剩余的兩次審查由于地點(diǎn)的限制（蘇州、上海）無法繼續(xù)進(jìn)行。
君實(shí)在公告中同樣提到，特瑞普利單抗已順利完成了FDA關(guān)于生產(chǎn)基地現(xiàn)場(chǎng)核查的在線部分，現(xiàn)場(chǎng)核查因新型冠狀病毒肺炎疫情相關(guān)的旅行限制而受阻，具體時(shí)間將另行通知。
疫情這一客觀因素之外，從中國(guó)創(chuàng)新藥通向海外的“路”，顯然還有很多待探索的盲區(qū)。
盡管和黃醫(yī)藥在申請(qǐng)之前就與FDA就數(shù)據(jù)問題進(jìn)行了協(xié)調(diào)，但是目前來看，國(guó)際多中心實(shí)驗(yàn)仍然是FDA最關(guān)注的“規(guī)則”。
電話會(huì)議中，和黃醫(yī)藥表示對(duì)此問題背后的原因不做過多的探討。對(duì)他們來說，F(xiàn)DA拒絕索凡替尼“出?！笔且粋€(gè)無比悲傷的消息，但是數(shù)據(jù)的結(jié)果仍然表示索凡替尼對(duì)于罕見病胰腺和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤臨床是有益處的，和黃醫(yī)藥與FDA的合作仍能繼續(xù)。
作為和黃醫(yī)藥首個(gè)建立海外商業(yè)化團(tuán)隊(duì)的產(chǎn)品，索凡替尼可以說是“全村的希望”。
2019年11月，索凡替尼被FDA授予“孤兒藥”資格用于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（“NET”）的治療，而后于2020年4月被授予快速通道資格。如果孤兒藥資質(zhì)經(jīng)FDA批準(zhǔn)發(fā)售，索凡替尼對(duì)此適應(yīng)癥將得到歷時(shí)7年的銷售市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。孤兒藥資質(zhì)還可在美國(guó)產(chǎn)生一定的項(xiàng)目成本盈利。
蘇慰國(guó)此前介紹，和黃醫(yī)藥已經(jīng)圍繞索凡替尼建立美國(guó)商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，為索凡替尼在2022年于美國(guó)的潛在獲批做準(zhǔn)備。在3月份的業(yè)績(jī)會(huì)上，蘇慰國(guó)透露該團(tuán)隊(duì)已有54個(gè)人到崗，計(jì)劃大概在6月底會(huì)達(dá)到84人。
現(xiàn)在一切都成了未知數(shù)。
耗資不菲的橋接試驗(yàn)徒勞無功，補(bǔ)做國(guó)際多中心臨床意味著上市日期至少半年以上的推遲。
對(duì)和黃來說，出海之路的第一步，路阻且長(zhǎng)。
02、頭對(duì)頭，多中心，已經(jīng)繞不開
和黃的經(jīng)歷會(huì)不會(huì)從個(gè)案變成普發(fā)性，市場(chǎng)對(duì)此不乏懷疑。
畢竟在和黃、君實(shí)之后，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗、康方生物的派安普利單抗等創(chuàng)新藥也在沖刺FDA。
替雷利珠單抗的美國(guó)上市申請(qǐng)于2021年9月獲FDA受理，用于治療既往經(jīng)系統(tǒng)治療后不可切除、復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者。FDA對(duì)此上市申請(qǐng)作出決議的目標(biāo)日期為2022年7月12日。
百濟(jì)神州會(huì)重復(fù)信達(dá)、和黃的故事嗎？
從目前進(jìn)展來看，百濟(jì)神州在開展替雷利珠單抗對(duì)比化療用于治療二線食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的全球III期臨床試驗(yàn)（NCT03430843）之前已與包括FDA在內(nèi)的藥政監(jiān)管部門進(jìn)行充分的溝通。
臨床試驗(yàn)中共有512例來自亞洲、歐洲和北美的11個(gè)國(guó)家或地區(qū)的患者入組試驗(yàn)。本臨床對(duì)照組為化療，即臨床試驗(yàn)開始時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)治療之一。本臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)為總生存率（OS）。這意味著至少在國(guó)際臨床多中心這一點(diǎn)要求上，百濟(jì)神州不會(huì)步信達(dá)與和黃的后塵。
但百濟(jì)神州臨床試驗(yàn)的對(duì)照組為化療，缺少頭對(duì)頭試驗(yàn)，在美國(guó)對(duì)PD-1單抗審批收緊的背景下，仍存在隱患。
FDA的規(guī)則不斷地變化，此前，F(xiàn)DA腫瘤學(xué)卓越中心（OCE）主任Pazdur的一講話，就曾讓國(guó)內(nèi)資本市場(chǎng)就劇烈震動(dòng)：“新藥獲批僅靠一個(gè)國(guó)家的臨床數(shù)據(jù)，比如中國(guó)，顯然是有問題的——這和美國(guó)在臨床試驗(yàn)中努力增加患者多樣性的原則背道而馳?！?/p>
除了美國(guó)市場(chǎng)，和黃當(dāng)下在日本市場(chǎng)也在申請(qǐng)上市的過程中，而且同樣是橋接實(shí)驗(yàn)，電話會(huì)議中透露已經(jīng)處于審查的后期階段，預(yù)期下半年可以完成。
全球化已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企都無法忽略的戰(zhàn)略成長(zhǎng)方向，背后指向的，不只是廣闊的市場(chǎng)空間，還有同臺(tái)競(jìng)技的技術(shù)實(shí)力高低。
目前來看按照以往的方式走FDA的“舊路”似乎行不通了，新的成功路徑又會(huì)是什么。
對(duì)還在隊(duì)列中排隊(duì)等待答案的創(chuàng)新藥企來說，能從前面的失敗案例中總結(jié)出“成功指南”嗎？
（作者系《財(cái)經(jīng)》研究員）