文|氨基財(cái)經(jīng) 蔡九
盡管MRD檢測在國內(nèi)尚屬新興領(lǐng)域，但業(yè)內(nèi)和臨床界對此頗為關(guān)注，廣泛討論。
核心在于，已經(jīng)有越來越多研究證明了MRD預(yù)后的重要意義價(jià)值。所謂MRD，即微小殘留病灶，指癌癥患者接受治療后殘留的腫瘤細(xì)胞，含量或許微乎其微，但仍可能會引起患者癌癥復(fù)發(fā)。
全球范圍內(nèi)，血液瘤患者治療后需要監(jiān)控MRD，早已是共識；實(shí)體瘤MRD檢測的臨床研究，同樣熱火朝天。國內(nèi)也正迎頭追趕。
4月23日，泛生子攜手復(fù)星醫(yī)藥舉辦2022首屆血液腫瘤MRD高峰論壇，包括蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院吳德沛教授、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院邱錄貴教授等20余位頂級學(xué)術(shù)大咖參與，吸引了業(yè)內(nèi)極高的關(guān)注度。國內(nèi)首個(gè)針對血液腫瘤MRD內(nèi)容的學(xué)術(shù)交流平臺也在此次論壇上應(yīng)運(yùn)而生。
潛在的旺盛需求，也吸引了眾多藥企入局，使得MRD檢測技術(shù)發(fā)展迅猛，流派眾多。任何市場都會優(yōu)勝劣汰，目前看只剩下兩大主流門派：流式細(xì)胞術(shù)和二代測序（NGS）。
任何時(shí)候，可靠的檢測技術(shù)獲得的MRD都是預(yù)后管理的重要指標(biāo)。那么，在患者的預(yù)后管理中，該用流式細(xì)胞術(shù)還是NGS-MRD？不少國內(nèi)醫(yī)學(xué)專家、學(xué)者都為此感到疑惑甚至有所爭論，更不用說投資者了。
那么，未來誰才是主流呢？讓我們從敏感度、克隆異質(zhì)性、可及性、樣本要求以及成本這幾大維度來一探究竟。
/ 01 /敏感度
MRD檢測產(chǎn)品最重要的自然是檢測能力，對應(yīng)的指標(biāo)是敏感度。這一點(diǎn)，NGS-MRD具有潛在優(yōu)勢是無可爭議的。
因?yàn)椋錾鷽Q定命運(yùn)。
具體來看，流式細(xì)胞術(shù)主要通過“外在”識別腫瘤細(xì)胞。其原理是通過正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面抗原的差異進(jìn)行篩選，簡單理解就是“找不同點(diǎn)”。
但腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞抗原的差異點(diǎn)實(shí)則很少。既要發(fā)現(xiàn)更多的不同點(diǎn)，還要能夠通過相應(yīng)的方法檢測出來，是一個(gè)極為困難的事情。
所以，流式細(xì)胞術(shù)敏感度的提升，也非常不容易。目前國內(nèi)應(yīng)用最廣泛的常規(guī)流式細(xì)胞術(shù)，檢測范圍只有10-4；
國際最先進(jìn)的二代流式細(xì)胞術(shù)NGF，檢測范圍大概是10-5和10-6，檢測上限是：在100萬個(gè)細(xì)胞中，找出1個(gè)腫瘤細(xì)胞。這已然很不錯(cuò)，但NGS-MRD檢測產(chǎn)品可以做的更出色。
與流式細(xì)胞術(shù)相反，NGS-MRD則是通過“內(nèi)里”去識別腫瘤細(xì)胞。大家都知道，腫瘤的發(fā)生，主要因?yàn)榛驅(qū)用娣肿赢惓?如融合、突變、重排)等導(dǎo)致的。例如，淋巴細(xì)胞的基本特征之一是T細(xì)胞中TCR基因和B細(xì)胞中Ig基因的重排。
NGS-MRD便是通過檢測基因片段的方式，去識別、追蹤腫瘤細(xì)胞。從技術(shù)角度來說，NGS-MRD的“打擊”更加精準(zhǔn)，遺漏的概率更小，敏感度自然也就更高。
目前，國際上最先進(jìn)的NGS-MRD的檢測范圍可以達(dá)到10-5和10-7。也就是說，NGS-MRD的上限理論上可以達(dá)到NGF的10倍左右。
實(shí)際上，在樣本量充足的情況下，NGS-MRD玩家的“下限”基本已能達(dá)到10-6。比如，海外巨頭adaptive公司的cloneSEQ，以及國內(nèi)玩家泛生子的Seq-MRD、泛因醫(yī)學(xué)的NEO-MRD，都是如此。
性能優(yōu)于流式細(xì)胞術(shù)，NGS-MRD產(chǎn)品給患者帶來更大臨床獲益的可能性也越大。
這一點(diǎn)，也得到了臨床專家的肯定。在2022首屆血液腫瘤MRD高峰論壇上，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院糜堅(jiān)青教授表示，從一些臨床研究來看，不管是移植前還是移植后，NGS-MRD產(chǎn)品都能比流式細(xì)胞術(shù)更好的預(yù)測患者的復(fù)發(fā)情況。
也正因此，adaptive公司的cloneSEQ推出后，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于各項(xiàng)研究和實(shí)際應(yīng)用。而在國內(nèi)，隨著泛生子等玩家填補(bǔ)空白后，熱度也開始高漲。
從敏感度來看，未來走得更遠(yuǎn)的，大概率會是NGS-MRD產(chǎn)品。
華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院孫春艷教授在2022首屆血液腫瘤MRD高峰論壇便表示，未來MRD陰性的標(biāo)準(zhǔn)，可能會提高到10-6以上。這一標(biāo)準(zhǔn)，對于二代流式細(xì)胞術(shù)也存在較大的挑戰(zhàn)，但這僅是NGS-MRD的“下限”。
/ 02 /克隆異質(zhì)性
所謂克隆異質(zhì)性，是指在腫瘤演變過程中，腫瘤細(xì)胞“內(nèi)在”的差異。
由于腫瘤細(xì)胞的突變基因譜和生物學(xué)特性，本身就是高度復(fù)雜和極其多樣性的。同一惡性腫瘤在不同患者，或同一患者不同部位，從基因型到表型都會有差異。
而在腫瘤演變過程中，遺傳是非常不穩(wěn)定的。正如達(dá)爾文所講的優(yōu)勝劣汰一樣，腫瘤細(xì)胞也會逐漸產(chǎn)生更適應(yīng)其生存的亞群。這也是日常腫瘤治療過程中，復(fù)發(fā)和耐藥性的由來。
多發(fā)性骨髓瘤便是典型。邱錄貴教授曾表示，診斷時(shí)平均有50-60種基因突變，復(fù)發(fā)進(jìn)展或難治時(shí)平均近200種基因突變。
邱錄貴教授認(rèn)為，患者復(fù)發(fā)進(jìn)展后，應(yīng)再次進(jìn)行克隆結(jié)構(gòu)分析，明確是否發(fā)生克隆演變以及是哪種方式演變，將可以指導(dǎo)治療方案選擇。
原因在于，在治療手段較多的當(dāng)下，明確是否發(fā)生克隆演變，對于患者來說是一件受益明顯的事情。若未發(fā)生克隆演變，那意味著原治療方案可能還會有效；而如果發(fā)生克隆演變，這個(gè)時(shí)候就需要考慮選用不同作用機(jī)制藥物，才可能取得更長時(shí)間生存。
換句話說，對于一款MRD檢測產(chǎn)品來說，能否做到識別克隆異質(zhì)性是非常關(guān)鍵的。流式細(xì)胞術(shù)基于抗原的識別能力有限，而NGS-MRD是通過識別基因序列做判斷，因此識別克隆異質(zhì)性的能力更強(qiáng)。
從這一點(diǎn)來看，兩者的應(yīng)用場景范圍也會有一定差異。
/ 03 /可及性
一款優(yōu)秀的醫(yī)療產(chǎn)品，除了性能必須優(yōu)秀，可及性也非常重要，即“多少患者”可以使用。那么，在可及性方面，誰更有優(yōu)勢呢？
在回答這個(gè)問題之前，我們首先要對MRD檢測產(chǎn)品分門別類。實(shí)際上，我們現(xiàn)在提到的MRD檢測，一般默認(rèn)為血液瘤領(lǐng)域。因?yàn)镸RD檢測理念，最初是在血液瘤領(lǐng)域提出的。
但隨著技術(shù)的進(jìn)步，實(shí)體瘤的MRD檢測也在逐漸興起。海外玩家中，Adaptive在血液瘤拔得頭籌后，Guardant Health的實(shí)體瘤MRD檢測產(chǎn)品已經(jīng)獲批；而包括GRAIL在內(nèi)的基因檢測明星玩家，也正發(fā)力實(shí)體瘤的MRD檢測。
國內(nèi)玩家也沒有落后太多。去年11月，泛生子便與阿斯利康聯(lián)合開發(fā)針對中國實(shí)體瘤患者的個(gè)性化定制MRD檢測產(chǎn)品。
基于泛生子原研技術(shù)Mutation Capsule和阿斯利康的臨床數(shù)據(jù)，目前雙方進(jìn)展順利。根據(jù)泛生子發(fā)表于《血液與腫瘤學(xué)雜志》的性能驗(yàn)證結(jié)果：
該產(chǎn)品在胃癌患者的腹腔灌洗液樣本中，可檢出低至0.001%含量的腫瘤DNA，精準(zhǔn)預(yù)測腹膜擴(kuò)散。
以上，可以確定的是：未來MRD檢測并不會局限在血液瘤領(lǐng)域，更會在實(shí)體瘤領(lǐng)域大展拳腳。實(shí)際上，去年我國就已發(fā)布了首個(gè)實(shí)體瘤MRD檢測產(chǎn)品的專家共識——《肺癌MRD的檢測和臨床應(yīng)用共識》。
說回MRD檢測產(chǎn)品的可及性。之所以要對產(chǎn)品分門別類，是因?yàn)椴煌夹g(shù)在血液腫瘤和實(shí)體瘤領(lǐng)域，能夠發(fā)揮的作用存在顯著差異，這會導(dǎo)致可及性不同。
在血液瘤領(lǐng)域，流式細(xì)胞術(shù)產(chǎn)品的可及性大于NGS-MRD。因?yàn)榱魇郊?xì)胞術(shù)適用于所有患者，而NGS-MRD產(chǎn)品受限于技術(shù)原因，目前只能適用于92%左右的患者。
而在實(shí)體瘤領(lǐng)域，流式細(xì)胞術(shù)卻沒有用武之地。這是因?yàn)?，?shí)體瘤MRD檢測的原理和血液瘤完全不同。
在實(shí)體瘤早期，腫瘤細(xì)胞的含量非常少，要通過細(xì)胞篩選并不現(xiàn)實(shí)。目前，主流的手段是通過檢測血液中的ctDNA來判斷，所以只能用NGS-MRD。
與流式細(xì)胞術(shù)相比，NGS-MRD在血液瘤領(lǐng)域的可及性較低，但其更廣闊的想象空間在于實(shí)體瘤。據(jù)我國癌癥等級中心數(shù)據(jù)，2019年國內(nèi)癌癥新增病例約440萬名，其中約20萬名為血液腫瘤，占整體癌癥發(fā)病率的4.5%。
這可能也是泛生子等國內(nèi)玩家押注NGS-MRD的核心所在。
/ 04 /樣本要求
由于檢測方法的不同，這兩大技術(shù)對樣本的要求也有所不同。從對樣本要求來看，NGS-MRD占有一定優(yōu)勢。原因在于，NGS-MRD對樣本的要求相對更低。
由于需要保證細(xì)胞的活性、得率等，流式細(xì)胞術(shù)對樣本的要求極高，只能是新鮮的樣本。即便經(jīng)過短時(shí)間冷凍，都會受到影響，最終導(dǎo)致檢測結(jié)果失真。
因此，采用流式細(xì)胞術(shù)的骨髓樣本，從采集到檢測不能超過36個(gè)小時(shí)。另外，樣本細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量，也會對檢測結(jié)果造成較大偏差。因此，各個(gè)環(huán)節(jié)的操作，都需要非常謹(jǐn)慎、細(xì)致?？偵蟻砜?，對機(jī)構(gòu)的運(yùn)營能力提出了較高的要求。
而NGS-MRD對樣本細(xì)胞的活性沒有太高要求，所以不必是新鮮樣本，只要是規(guī)定時(shí)間內(nèi)存儲的樣本即可；操作過程中的影響因素也相對較少，結(jié)果可靠性更高。
/ 05 /成本
MRD檢測產(chǎn)品的成本分為兩個(gè)維度，一個(gè)是患者支付成本，一個(gè)是時(shí)間成本。
首先來看支付成本。目前NGS-MRD的各項(xiàng)成本都更高，這導(dǎo)致其最終售價(jià)會高于其它檢測品類。所以，流式細(xì)胞術(shù)在這方面會相對更有優(yōu)勢一些。
不過，基因檢測當(dāng)前依然遵循摩爾定律，隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，以及應(yīng)用場景的拓寬，NGS-MRD檢測產(chǎn)品的成本會持續(xù)下降，未來終端售價(jià)也可能持續(xù)走低。
在2022首屆血液腫瘤MRD高峰論壇上，華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院孫春艷教授便表示，基于NGS-MRD的敏感度等諸多優(yōu)勢，未來隨著價(jià)格的持續(xù)下降，將會更有前景。
再來看時(shí)間成本。因?yàn)闄z測原理的不同，使得流式細(xì)胞術(shù)檢測產(chǎn)品所需時(shí)間較短，最快數(shù)小時(shí)內(nèi)就可以完成，通常一天內(nèi)就能出結(jié)果。
而NGS-MRD檢測產(chǎn)品由于檢測流程復(fù)雜，通常需要1-2周左右的時(shí)間。對于不同治療階段的患者，需要的報(bào)告時(shí)間不同。某種程度上來說，這也會影響NGS-MRD產(chǎn)品的使用。
/ 06 /總結(jié)
綜合多個(gè)維度來看，流式細(xì)胞術(shù)和NGS-MRD，有相似點(diǎn)，也有差異之處。從敏感性、克隆異質(zhì)性、可及性和樣本要求等方面來看，NGS-MRD似乎看起來具備更多可能。
當(dāng)然了，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域不同技術(shù)之間，不完全是互相替代的關(guān)系，而是相互補(bǔ)充的存在。畢竟，一個(gè)具有更高臨床意義的產(chǎn)品組合，對患者才是最有意義的。
流式細(xì)胞術(shù)和NGS-MRD雖然在多個(gè)維度有著顯著差異，但這二者之間，除了互相競爭，也可以相互合作。因?yàn)椴煌颊?、不同階段，對應(yīng)的產(chǎn)品需求會明顯不同。
從醫(yī)生角度出發(fā)，更可能傾向通過“組合拳”的方式，給患者帶來效果更好、性價(jià)比更高的診療方案。
技術(shù)最終要服務(wù)于臨床需求。MRD技術(shù)也不例外，核心在于需要有更好的產(chǎn)品、更好的技術(shù)得到應(yīng)用，只有這樣，醫(yī)生才能擁有更有力的武器，讓越來越多的患者不再生存在癌癥復(fù)發(fā)的陰影下。