文｜動(dòng)脈新醫(yī)藥  

幾乎每一種人類疾病都起源于細(xì)胞內(nèi)，而小分子治療是最簡單易行的進(jìn)入細(xì)胞的方法。

可以說小分子是現(xiàn)代制藥工業(yè)的基礎(chǔ)，但它們相對(duì)簡單的同時(shí)也意味著它們很難永久治愈或逆轉(zhuǎn)大多數(shù)疾病。

相比之下，蛋白質(zhì)和核酸是復(fù)雜的分子，因其在基因編輯、基因治療、RNA干擾和mRNA治療等領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展，而達(dá)到了顯著的治療效果。但讓蛋白質(zhì)和核酸藥物安全抵達(dá)細(xì)胞內(nèi)的精確靶標(biāo)卻成了一大難題。

所以，將生物治療有效載荷精確輸送到體內(nèi)的特定細(xì)胞中成了攻克生物療法的關(guān)鍵。

幸運(yùn)的是，生物技術(shù)公司Sana Biotechnology通過利用名為fusogens的蛋白質(zhì)，攻克了細(xì)胞內(nèi)遞送這一難題。

01、直面細(xì)胞內(nèi)遞送挑戰(zhàn)，由團(tuán)隊(duì)成長到公司

在理想情況下，可以將蛋白質(zhì)和核酸藥物的治療能力與小分子藥物的輸送廣度相結(jié)合，從而將蛋白質(zhì)和核酸藥物輸送到特定細(xì)胞內(nèi)達(dá)到治療效果。為了實(shí)現(xiàn)這一理想目標(biāo)，需要在細(xì)胞內(nèi)遞送方面取得突破。

細(xì)胞內(nèi)遞送面臨兩個(gè)基本挑戰(zhàn)：首先，需要在體內(nèi)所有細(xì)胞類型中找到特定的靶細(xì)胞類型；其次，需要克服在疏水細(xì)胞膜上沉積親水有效載荷分子的熱力學(xué)障礙。

而如今的細(xì)胞內(nèi)遞送技術(shù)和2010年相比仍然沒有實(shí)質(zhì)性的進(jìn)步。大多數(shù)方法都是基于合成化學(xué)衍生的陽離子和可電離脂質(zhì)納米顆粒來實(shí)現(xiàn)的。這些納米顆粒瞬間穿透細(xì)胞，以便將它們的貨物釋放到細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，但是脂質(zhì)納米顆粒幾乎都被高度內(nèi)吞性細(xì)胞（例如巨噬細(xì)胞）不分青紅皂白地吞沒，導(dǎo)致只有少量的核酸“貨物”最終起效。

Sana的研究人員從細(xì)胞之間相互交換蛋白質(zhì)、核酸甚至整個(gè)細(xì)胞器（如線粒體）的這種細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)交換現(xiàn)象受到啟發(fā)。

2016年，由Geoffrey von Maltzahn博士和Jacob Rubens博士領(lǐng)導(dǎo)的Flagship Labs的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)開始了一系列實(shí)驗(yàn)，項(xiàng)目命名為FL39，旨在探索細(xì)胞內(nèi)遞送生物學(xué)是否可以應(yīng)用于解決蛋白質(zhì)和核酸藥物遞送難題。

事實(shí)證明，細(xì)胞內(nèi)遞送是由一類存在于膜囊泡和包膜病毒表面的獨(dú)特膜蛋白fusogens實(shí)現(xiàn)的。在細(xì)胞內(nèi)，囊泡相互融合，使整個(gè)生物分子能夠特異、高效地進(jìn)入細(xì)胞的另一個(gè)膜封閉區(qū)域。

關(guān)注到fusogens是因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)其在解決細(xì)胞內(nèi)遞送挑戰(zhàn)方面具有巨大潛力：首先，fusogens具有細(xì)胞特異性，可僅與顯示目標(biāo)配體的細(xì)胞（例如表面受體，脂質(zhì)或糖）融合。其次，fusogens還可以克服將兩個(gè)脂質(zhì)膜結(jié)合在一起的排斥力，并在膜融合中實(shí)現(xiàn)接近85%的效率，其效率比陽離子脂質(zhì)高100倍以上。

在此基礎(chǔ)之上，創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)利用生物信息學(xué)和初級(jí)搜索的組合，建立了第一個(gè)專有數(shù)據(jù)庫，其中包含不同物種所有功能和分支的20,000多種fusogens，并由此意識(shí)到fusogens可以被模塊化地重新編程，以潛在地靶向人體內(nèi)的任何細(xì)胞類型。這一發(fā)現(xiàn)使利用fusogens解決細(xì)胞內(nèi)遞送挑戰(zhàn)成為可能。

2016年晚些時(shí)候，F(xiàn)L39更名為Cobalt Biomedicine。 目標(biāo)是開發(fā)Fusosome Therapeutics：第一個(gè)釋放細(xì)胞內(nèi)療法全部潛力的生物藥物。Fusosome Therapeutics能夠?qū)⑸镏委熕幬镏苯虞斔偷郊?xì)胞質(zhì)中，還能以受體特異性的方式融合到細(xì)胞中，從而減少藥物的損耗，提高利用率。

Fusosome Therapeutics由兩部分組成：一是囊泡腔中的治療效應(yīng)器，例如基因療法，基因編輯蛋白，mRNA或其他特定的生物分子；二是囊泡表面上的工程化引信原，作用是靶向并催化與特定細(xì)胞類型的融合。

到2018年年中，Cobalt團(tuán)隊(duì)已發(fā)展到超過35人，也逐漸趨于成熟。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)并設(shè)計(jì)了可以將有效載荷傳遞給五種細(xì)胞類型的技術(shù)，其特異性比其他技術(shù)（如脂質(zhì)納米顆粒）高幾個(gè)數(shù)量級(jí)。

基于此進(jìn)展，Von Maltzahn和Rubens開始尋找Fusosome Therapeutics開發(fā)所需的創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)，或許是命運(yùn)使然，讓他們遇到了Sana。 

彼時(shí)，Sana正在組裝干細(xì)胞、免疫沉默和制造技術(shù)的組合，這些技術(shù)都可以作為對(duì)Cobalt平臺(tái)的補(bǔ)充。

Cobalt和Sana于2019年初正式合并，繼續(xù)沿用Sana的名字。新公司擁有修復(fù)或替換體內(nèi)任何細(xì)胞的綜合專業(yè)知識(shí)，并具有研究、開發(fā)和制造能力，支持細(xì)胞的體內(nèi)和體外工程。

02、三個(gè)愿望即公司三個(gè)研發(fā)方向

Sana正在建立細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域的差異化能力，希望找到對(duì)結(jié)局不良或當(dāng)前無法治愈的患者進(jìn)行治療的方法。因此在工作中，始終有三個(gè)愿望指導(dǎo)著Sana：

1.修復(fù)和控制體內(nèi)任何細(xì)胞中的基因

Sana正在加大投資關(guān)于遞送和基因修飾能力的研發(fā)，以推進(jìn)新穎的傳遞技術(shù)，其目標(biāo)是能夠以特定、可預(yù)測和可重復(fù)的方式將任何有效載荷傳遞至任何細(xì)胞，最終達(dá)到重編細(xì)胞的目的，包括DNA、RNA和蛋白質(zhì)，從而為下一代體內(nèi)基因治療鋪平道路。 

2.替換體內(nèi)的任何細(xì)胞

即在體外大規(guī)模制造細(xì)胞以替換體內(nèi)任何受損或缺失的細(xì)胞。干細(xì)胞生物學(xué)和免疫學(xué)的融合表明，通過技術(shù)能夠在體外將體內(nèi)多能干細(xì)胞分化為免疫隱蔽的功能性細(xì)胞，從而取代體內(nèi)缺失或受損的組織?；诿庖邔W(xué)專業(yè)知識(shí)，可將同種異體細(xì)胞（來自供體的細(xì)胞）或運(yùn)載工具從免疫系統(tǒng)中隱藏起來，以使身體不會(huì)排斥或消除細(xì)胞和運(yùn)載工具。

3.開發(fā)相應(yīng)的技術(shù)，消除治療的障礙，讓Sana的療法成為可能

規(guī)模化、經(jīng)濟(jì)高效的制造解決方案，以及發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新技術(shù)，使細(xì)胞和基因工程的應(yīng)用范圍達(dá)到最大。Sana期望未來有更多的人使用其療法。

Sana的所有產(chǎn)品管線都基于這三個(gè)愿望展開，所以這不僅僅是Sana的三個(gè)愿望也是Sana的三個(gè)研發(fā)方向，更是Sana前進(jìn)的目標(biāo)，甚至Sana的核心技術(shù)也對(duì)應(yīng)著這幾個(gè)愿望。

由第一個(gè)愿望為核心發(fā)展起來的體內(nèi)療法，和以第二個(gè)愿望為核心發(fā)展起來的體外療法，均已取得巨大進(jìn)展。

03、核心技術(shù)——體內(nèi)療法和體外療法并重

Sana正在開發(fā)可以修復(fù)和控制細(xì)胞中基因或替換體內(nèi)任何細(xì)胞的平臺(tái)。

從具體的療法來看，Sana的技術(shù)可以分為兩類，一類是體內(nèi)療法，一類是體外療法。

體內(nèi)療法（體內(nèi)細(xì)胞工程）

Sana的體內(nèi)細(xì)胞工程平臺(tái)旨在為患者提供當(dāng)前基因療法無法解決的治療方案。

在體內(nèi)療法方面，Sana期望使用其細(xì)胞編輯平臺(tái)，治療由于基因缺陷引起的遺傳病。其關(guān)鍵在于將細(xì)胞進(jìn)行各種精準(zhǔn)的基因編輯（編輯基因，編輯堿基，插入基因，控制基因表達(dá)等），并將這些細(xì)胞以任意載量送入人體內(nèi)的任意一個(gè)部位。

成功的體內(nèi)細(xì)胞工程依賴于三個(gè)核心組成部分：遞送、基因修飾和執(zhí)行。

遞送：以特定、可預(yù)測和可重復(fù)的方式向任何單元遞送任何有效負(fù)載的能力。Sana在此領(lǐng)域的早期重點(diǎn)是開發(fā)新技術(shù)和建立該領(lǐng)域的內(nèi)部專業(yè)知識(shí)。

基因修飾：基因編輯、堿基編輯、基因插入和控制基因表達(dá)的能力都會(huì)影響多種疾病。Sana專注于建立該領(lǐng)域的內(nèi)部專業(yè)知識(shí)，并與該領(lǐng)域的其他公司合作使用重要技術(shù)。

執(zhí)行力：制造一致且可擴(kuò)展的產(chǎn)品，進(jìn)行智能臨床試驗(yàn)以及與所有利益相關(guān)者合作的能力對(duì)于將藥物帶給患者至關(guān)重要。

目前整個(gè)體內(nèi)細(xì)胞工程管線均處于臨床前階段。Sana 計(jì)劃2022年提交體內(nèi) CAR-T IND，預(yù)計(jì)未來每年提交 2-3 個(gè) IND。

體外療法（離體細(xì)胞工程）

在體外療法方面，Sana希望能將干細(xì)胞分化成臨床上所需要的各種細(xì)胞類型，用來替換體內(nèi)的受損細(xì)胞，從而改變許多疾病的治療。

Sana的工作在于：通過細(xì)胞的特性，結(jié)合它們生存所需要的微環(huán)境，開發(fā)正確的細(xì)胞遞送技術(shù)，并在移植入人體后克服免疫排斥和細(xì)胞死亡等問題。

該領(lǐng)域的主要挑戰(zhàn)是大規(guī)模制造合適的細(xì)胞，然后讓它們植入，發(fā)揮作用并持續(xù)存在。而在這個(gè)領(lǐng)域制造有影響力的藥物需要在所有這些組成部分上取得成功。

植入= 開發(fā)正確的遞送系統(tǒng)，了解潛在的微環(huán)境，并確保細(xì)胞具有正確的特征

功能= 理解并可重復(fù)地制造所需的確切細(xì)胞

持續(xù)= 克服免疫排斥和細(xì)胞死亡

最具挑戰(zhàn)性的障礙是克服移植"非自身"細(xì)胞的免疫排斥反應(yīng)。Sana已經(jīng)組建了一支由該領(lǐng)域的專家學(xué)者組成的團(tuán)隊(duì)，克服免疫排斥反應(yīng)的成功將使細(xì)胞治療產(chǎn)品廣泛普及，目前的所有產(chǎn)品仍處于臨床前階段。

將干細(xì)胞分化為臨床所需的細(xì)胞類型有可能改變治療多種疾病的方式，細(xì)胞替代療法提供了將這一愿景變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)的機(jī)會(huì)。也許我們可以等到那么一天，等到恢復(fù)心臟病患者的心肌、重塑帕金森病患者的神經(jīng)元、修復(fù)肝炎患者的肝臟細(xì)胞都成為現(xiàn)實(shí)的一天。

如果說Sana的體內(nèi)療法和體外療法是對(duì)標(biāo)公司三個(gè)愿望的前兩個(gè)，那么對(duì)于第三個(gè)愿望的努力就可以體現(xiàn)在Sana 還致力于創(chuàng)新基因和細(xì)胞療法的大規(guī)模生產(chǎn)和分銷方式。

如今，Sana在劍橋、馬薩諸塞州、西雅圖和舊金山的工廠擁有200多名員工，公司擁有科學(xué)知識(shí)、創(chuàng)造力、嚴(yán)謹(jǐn)性和專有技術(shù)，通過治療細(xì)胞內(nèi)疾病來改變醫(yī)學(xué)。

對(duì)于Sana來說，未來的路還很長，但是已經(jīng)看到了星光。