文|天下美商 十一
在一年一度的阿拉伯駱駝選美比賽中，40多頭駱駝因為注射肉毒素被踢出選美比賽！一些飼養(yǎng)員直接給駱駝的頭部、嘴唇注射肉毒素，使得駱駝的頭更大、嘴唇更豐滿……
今天，“美”和“肉毒”似乎有了一種必然聯系，肉毒素可以抗皺、瘦身、塑形，成為醫(yī)美四大發(fā)明之首，也成了最受歡迎的輕醫(yī)美項目?！氨绕鸹橐?，我更相信肉毒素，因為它每次都會有效。”在《欲望都市》里，“肉毒”是戀愛女皇薩曼莎口中，被提及最多的關鍵詞。
可前身為生化武器，擁有強烈毒性的肉毒素讓人又愛又恨——女子打肉毒瘦腿導致肌無力、為美注射肉毒素 女子重度中毒進ICU等肉毒素醫(yī)美事故層出不窮。如何讓肉毒這把雙刃劍只有有利的一面？或許，重組A型肉毒毒素更能接近這個答案和期待。
近日，因明生物宣布其下屬企業(yè)譽顏制藥研發(fā)的注射用重組A型肉毒毒素臨床試驗申請已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）批準，即將在中國開展以改善中度至重度眉間紋為適應癥的藥物臨床試驗。本次獲批臨床的注射用重組A型肉毒毒素是因明生物的核心產品之一，研發(fā)代號為YY001。
A型肉毒毒素 VS 重組A型肉毒毒素
肉毒素是由致命的肉毒桿菌分泌而出的細菌內毒素，可引起肌肉麻痹。肉毒素共有A、B、Cα、Cβ、D、E、F、G八種類型，A型肉毒素毒性最強、廣泛應用于醫(yī)療和醫(yī)美，如祛皺、瘦臉等多種應用場景。同一個人在同一時間注射的總劑量不能超過200單位，如果匹配方案不合理，輕則影響效果，重則引起急性尿毒癥甚至生命危險。目前，我國獲批的肉毒素只有四款，分別為保妥適、衡力、吉適和樂提葆，這些產品都是傳統(tǒng)的A型肉毒毒素。
肉毒素產品可從賦形劑、彌散半徑、藥物穩(wěn)定性、效果持續(xù)時間四個維度進行評價和比較。藥物制劑中除了主藥以外的附加物都稱為賦形劑或輔料，肉毒素的賦形劑分為醫(yī)用明膠、人血清白蛋白和不含輔助蛋白。醫(yī)用明膠來源于豬或牛，提取工藝簡單，產量較高，但容易產生排異反應；人血清白蛋白提取工藝復雜，但安全性高。如衡力采用的是和人異體的豬明膠蛋白質，對人體而言這是一種異種蛋白，容易引起免疫反應，敏感人群可能會出現過敏現象，注射后出現紅腫等不良反應。保妥適、吉適和樂提葆的原材料采用的是和人同體的人血白蛋白（血清白蛋白），是從健康人血液中提取而來的一種蛋白質，更加安全，不會引起免疫系統(tǒng)反應。
肉毒素產品的純度越高，彌散面積越小，效果越精準，不會影響到注射區(qū)域周圍的肌肉組織，造成面部表情僵硬的概率小，更安全。如保妥適和樂提葆的分子量為900KD，吉適為500/900KD，衡力為300/500/900KD，保妥適與樂提葆彌散半徑約為1mm，而衡力為2-3mm。
肉毒毒素的制備工藝流程大體上分為肉毒桿菌的發(fā)酵、分離、提純、制劑、成品五個階段。傳統(tǒng)A型肉毒毒素產品利用賦形劑提純，肉毒純度最高達到900KD分子量，但是活性蛋白純度仍然較低。
而因明生物通過重組蛋白的技術路線生產肉毒毒素可以降低免疫安全風險、并大幅提高產品純度。重組A型肉毒毒素表達了與天然A型肉毒素結構完全一致的高純度毒素蛋白，同時滿足了提高純度和安全生產的需求。高純度保證了重組蛋白具有高蛋白比活性，臨床治療時使用的蛋白量更少，更安全；臨床前藥效學和毒理學的研究驗證了重組蛋白的功效并提供了完整的安全性數據。因明生物的重組A型肉毒毒素可以精準針對在中度甚至重度眉間紋，效果更佳，副作用更小，更安全。
技術方面，因明生物通過A型肉毒毒素蛋白重組項目構建的表達平臺，為其他類型肉毒毒素和嵌合肉毒桿菌毒素的開發(fā)奠定了重要的基礎。重組蛋白技術路線是極為復雜的系統(tǒng)工程，門檻極高、難度極大。在過去的幾十年里，全球僅有極個別的外國公司實現了重組蛋白肉毒毒素的生產。
肉毒市場未來有力的競爭者
醫(yī)美領域，肉毒素廣受歡迎，是重要的拓客和引流項目之一。此外，在注射美容項目中，國內玻尿酸品牌競爭局面越來越激烈，而肉毒毒素行業(yè)壁壘高，賽道則相對寬松。同時，就市場來看，2020年，國內肉毒毒素市場規(guī)模接近40億元，有機構預計2022年或將超過60億元，2025年則將達到135億元。廣闊的市場前景、不擁擠的競爭環(huán)境，吸引了更多企業(yè)入局。
醫(yī)美查顯示，在2020年之前，衡力和保妥適是國內市場上為數不多的兩款持證肉毒素產品，兩品牌在市場定位分屬于中低端和高端產品。而2020年6月和10月，吉適和樂提葆分別獲批上市，一舉打破了原來雙強割據局面，國內持證肉毒素產品從兩個擴展至四個，吉適和樂提葆填補了原本保妥適和衡力之間的價格空白。
就目前來看，肉毒毒素市場仍然處于同質化競爭的時代，產品性能差距并不明顯，差異化的市場定位和定價策略是終端機構成功的關鍵。但是，隨著市場的不斷競爭和發(fā)展，產品功效和用法上的科研與創(chuàng)新能力終將會成為更核心的競爭力，話語權終將會來到在研創(chuàng)新玩家手中。因明生物的重組A型肉毒毒素通過技術創(chuàng)新，可提升產品的除皺功效和維持時間，并且是唯一一家成功實現重組A型肉毒毒素生產并進入臨床階段的中國公司，將成為未來肉毒市場中的有力競爭者。
肉毒毒素不僅可以用于醫(yī)美方面的除皺、瘦身、止汗、改善斜方肌問題，在醫(yī)療當中還可用于醫(yī)療中肌肉痙攣、斜視、腦癱等患者的治療。相關數據表明，2017-2019年全球肉毒素的醫(yī)療用途市場規(guī)模占比維持在57%左右，2020年達到58.9%，考慮到肉毒素在疾病治療方面的剛性需求以及其治療領域適應癥的不斷擴展，醫(yī)療用途在未來較長時間內仍會占據重要地位，并且肉毒素在國內醫(yī)用領域仍然有較大的擴展空間。
（2020年全球肉毒素應用領域以醫(yī)療為主）
尤其A型肉毒素在外科手術中能發(fā)揮很大效用：注射利多卡因和腎上腺素復溶的A型肉毒毒素顯著提高了傷口愈合中治療效果、在傷口附近肌肉注射A型肉毒毒素能改善新生瘢痕、外科縫合術后應用A型肉毒毒素誘導傷口附近肌肉暫時性麻痹，可使傷口愈合邊緣張力降至最低，有利于預防疤痕增生……更安全穩(wěn)定、純度更高的重組A型肉毒毒素無疑會受到醫(yī)療外科的歡迎。
肉毒市場逐漸“內卷”
但是在搶占未來肉毒素市場方面，因明生物并非占據了絕對優(yōu)勢。一方面，重組A型肉毒毒素產品想要達到量產，要控制生產成本，價格定位要瞄準市場空白才能更具競爭力在，且實驗室中小規(guī)模培育可能各方面指標很優(yōu)秀，但是放大到工廠中生產，質量方面就會不穩(wěn)定。另一方面，醫(yī)美查顯示，多家肉毒創(chuàng)新產品都進入了關鍵的臨床階段，展現出巨大的商業(yè)化潛力:Eirion公司開發(fā)的外用涂抹型肉毒素具有極大吸引力，有望極大提高滲透；Revance長效肉毒素的功效可達6-9個月；Bonti公司的E型肉毒素，可以實現24h起效……國內重慶譽顏制藥的注射用重組A型肉毒毒素也在申請臨床……這些產品相對傳統(tǒng)的A型肉毒素產品，均在使用方式、效能、工藝等不同方面有了較大突破，這些進步性和獨特性都將為產品自身搶占市場份額的優(yōu)勢。
除去研發(fā)和創(chuàng)新層面的競爭，一些海外上市的肉毒玩家紛紛瞄準了中國的“肉毒黃金市場”，也加劇我國肉毒賽道的競爭。2019年我國醫(yī)美肉毒素市場，按銷量看，衡力、保妥適占比分別為74.3%、25.7%；而在2020年，樂提葆100U在中國上市的第一年就取得了10％市場占有率，且各品牌產品價格均有所調整，民營機構也將肉毒素項目作為導流項目，下調手工費用。市場雙龍頭格局被徹底打破，競爭逐漸白熱化。
當下，韓國肉毒素廠商戰(zhàn)略目標紛紛鎖定中國市場。Huons與愛美客簽署合作協議;Jetema與華東醫(yī)藥簽署戰(zhàn)略合作協議;PR-Bio將中國開發(fā)許可權授予LG化學;大熊醫(yī)藥已在中國對其產品進行三期臨床試驗，預計將于今年推出……未來的3-5年，中國市場或將進入更多的海外肉毒素品牌。屆時市場規(guī)模將不斷提升，競爭也將持續(xù)加劇。
不過，國內政策嚴監(jiān)管的趨勢不會變，產品安全性仍然為核心因素。根據我國肉毒素依據毒麻藥品審批，較普通的醫(yī)療器械類產品審批流程更長，從立項到獲批需八年或更長。
（新藥研發(fā)的一般流程）
或許目前醫(yī)美領域的肉毒賽道并不擁擠，但在未來10年，更多使用便捷、效果更明顯持久、但價格低廉的產品將參與到市場競爭中。這對于消費者而言是好事，產品選擇更多，價格也更便宜。肉毒市場的“內卷”時代即將到來。