文|氨基財經(jīng)

2021年是中國CAR-T療法上市元年，6月復(fù)星凱特的阿基侖賽獲批上市，9月藥明巨諾的倍諾達(dá)獲批上市。這也讓大家開始期待，細(xì)胞療法上市后的表現(xiàn)。

不過，CAR-T療法并不完美，存在副作用較大、生產(chǎn)成本高，暫時無法攻克實體瘤等諸多缺點。

正因此，藥企對于細(xì)胞療法的探索從未止步。近日，在2022年AACR年會上，多家藥企公布了各自細(xì)胞療法的最新研究成果。細(xì)胞療法將會如何發(fā)展，讓我們來看一看。

/ 01 /mRNA疫苗助力攻克實體瘤

一直以來，CAR-T療法都在努力嘗試攻克實體瘤。本次AACR大會上，熟悉的mRNA玩家BioNTech，便展示了其CAR-T療法BNT211針對實體瘤展開的1/2期臨床初步數(shù)據(jù)。

BNT211由兩種療法組成，分別為針對癌胚抗原Claudin-6(CLDN6)的自體CAR-T細(xì)胞療法和一種編碼CLDN6的CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增RNA疫苗(CARVac)。

疫苗會在抗原呈遞細(xì)胞表面表達(dá)CLDN6，刺激體內(nèi)CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增。因此該疫苗具有增強(qiáng)CAR-T活性的潛力，即使在低CAR-T劑量下，也能實現(xiàn)并保持治療效果。

此次BioNTech公布的16名單獨或與CARVac聯(lián)合治療的實體瘤患者數(shù)據(jù)。經(jīng)過6周的治療后，14名可評估患者中有6名顯示部分緩解，5名患者病情穩(wěn)定，靶病灶縮小。一名患者與基線相比沒有變化，兩名患者正在進(jìn)展；

經(jīng)過12周治療后，6名部分反應(yīng)的患者中，有4名顯示緩解程度加深，一名患者接受治療后18周達(dá)到完全緩解。所有接受高劑量治療的4名睪丸癌患者，疾病均得到控制，其中3名患者表現(xiàn)部分緩解。

這些初步結(jié)果表明，CAR-T療法在血液腫瘤獲得的成功，也可能復(fù)制到實體瘤領(lǐng)域。期待BioNTech后續(xù)的進(jìn)展。

/ 02 /NK細(xì)胞展露頭角

細(xì)胞療法針對的不僅是T細(xì)胞，目前研究較多的還有NK（自然殺傷）細(xì)胞。

NK細(xì)胞來源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞，不同于T、B細(xì)胞，是一類無需預(yù)先致敏就能非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的淋巴細(xì)胞。

另外，在攻擊腫瘤細(xì)胞之余，NK細(xì)胞還可以表達(dá)多種細(xì)胞因子和趨化因子，募集其它免疫細(xì)胞和促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

基于這些特點，目前與CAR-T療法類似的CAR-NK療法，研究同樣火熱。

4月10日，Affimed公司便在AACR大會上，公布了CD30/CD16A雙抗AFM13，聯(lián)合NK細(xì)胞療法治療CD30陽性復(fù)發(fā)或難治性霍奇金和非霍奇金淋巴瘤患者的1/2期臨床研究最新數(shù)據(jù)。

結(jié)果顯示，13名接受2期推薦劑量患者，達(dá)到100%的客觀緩解率，并且完全緩解率達(dá)到62%。

在獲得完全緩解的８名患者中，有7名患者在中位隨訪6.5個月時仍處于完全緩解狀態(tài)，包括2名患者在10個月后仍維持完全緩解狀態(tài)。

值得一提的是，這些患者此前接受過平均7種前期治療，這種情況下能夠取得這樣的結(jié)果，可謂相當(dāng)不錯。

在Affimed公司之前，Cytovia公司也公布了其誘導(dǎo)多能干細(xì)胞生成的NK細(xì)胞，與多特異性NK細(xì)胞銜接抗體結(jié)合，治療肝細(xì)胞癌的臨床前結(jié)果，顯示聯(lián)合療法具有更強(qiáng)的體外和體內(nèi)抗癌活性。

Senti Bio公司則展示了其CAR-NK細(xì)胞療法，在添加了基因回路的情況下，也有望攻克實體瘤難題。

該公司的CAR-NK細(xì)胞療法，添加了基因回路，讓細(xì)胞能夠可控表達(dá)分布在細(xì)胞表面和分泌的IL-15。臨床前數(shù)據(jù)表明，接受具有可控釋放IL-15能力的CAR-NK治療的小鼠，62%出現(xiàn)腫瘤縮??；而只接受CAR-NK細(xì)胞治療的則未發(fā)現(xiàn)腫瘤縮小。

期待在未來，NK細(xì)胞療法，能夠給更多腫瘤患者帶來更好的治療選擇。

/ 03 /人體或可成為CAR-T細(xì)胞工廠

CAR-T療法的一大痛點，便是生產(chǎn)過程極為復(fù)雜：

需要先從患者外周血中取出T細(xì)胞，通過離心去除粒細(xì)胞集落刺激因子；其次通過帶有對CAR結(jié)構(gòu)編碼質(zhì)粒的病毒載體轉(zhuǎn)染；最后體外擴(kuò)增、純化，檢測CAR-T細(xì)胞的質(zhì)量合格后，才能注射到患者體內(nèi)。

這個過程，不僅費時費力，更費錢。有沒有更好的解決辦法呢？EXUMA Biotech公司帶來了他們的解決方案。

Exuma從雙特異性抗體中汲取靈感，設(shè)計了一種病毒載體，該載體不僅表達(dá)CAR，而且攜帶與CD3 + T細(xì)胞結(jié)合的包膜，從而提供信號以激活體內(nèi)的細(xì)胞療法。

將這些慢病毒載體通過皮下注射遞送到體內(nèi)，可以讓人體變成CAR-T細(xì)胞工廠，直接擴(kuò)增生成CAR-T細(xì)胞，省去體外生產(chǎn)的繁瑣步驟。

臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，與傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞相比，該療法通過皮下給藥的方式，就能在血液中持續(xù)擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞；并且，在低起始細(xì)胞數(shù)下，就能清除小鼠中的靶細(xì)胞，表明具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。

Exuma公司表示，若一切進(jìn)展順利，Exuma將會成為首個開展皮下注射CAR-T細(xì)胞療法的公司。未來結(jié)果究竟會如何呢？讓我們拭目以待。