文｜陳根
衰老是人類無法回避的永恒話題。自古以來，人們就在試圖改變衰老的過程。前有秦始皇大興土木，迷信長(zhǎng)生不老之術(shù)，甚至耗費(fèi)千金派遣徐福和五百對(duì)童男童女前往海外求仙藥。后又有漢武帝派人求仙問藥，修建高臺(tái)承接所謂仙露。
到了現(xiàn)代，近十年來，發(fā)達(dá)國(guó)家年齡65歲以上的人群增加了10%以上，預(yù)計(jì)在2030年超過20%，人口老齡化已逐漸成為社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)，在這樣的背景下，人們對(duì)于改變衰老、抵抗衰老有了越發(fā)強(qiáng)烈的需求。遺憾的是，雖然生物醫(yī)藥行業(yè)在治療與衰老相關(guān)的慢性疾病方面投入了大量的時(shí)間和資源，然而人們對(duì)抗衰老的方法仍然非常有限，抗衰老藥的研制和推廣也并非易事。
衰老細(xì)胞成為抗衰老的關(guān)鍵
人類的衰老是一個(gè)復(fù)雜的生理過程，是因時(shí)間推移和與環(huán)境的作用而引起的分子、細(xì)胞和機(jī)體結(jié)構(gòu)與功能的隨機(jī)改變。衰老以進(jìn)行性的生理功能和組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定能力下降為特征，會(huì)導(dǎo)致退化性疾病和死亡的發(fā)生率增加。
從衰老的本質(zhì)來說，衰老的發(fā)生一般是從微小的基因?qū)用嫔祥_始的。這與染色體和染色體端粒密切相關(guān)。一般來說，染色體的端粒會(huì)把染色體保護(hù)起來，而端粒縮短，則會(huì)導(dǎo)致染色體不斷地縮短，基因不斷丟失。這個(gè)過程，從基因?qū)W的角度來說，就是人類衰老的過程。
在干細(xì)胞中，端粒的縮短導(dǎo)致譜系和多能性標(biāo)記物的表達(dá)降低，反應(yīng)了這些細(xì)胞的增殖、再生、移入和分化能力的降低。當(dāng)端粒不斷縮短，染色體也不斷縮短，細(xì)胞核周圍不斷形成“凋亡小體”?！暗蛲鲂◇w”越來越多時(shí)，細(xì)胞的形態(tài)隨之發(fā)生變化。最終，細(xì)胞將出現(xiàn)一種異常的狀態(tài)。整個(gè)過程就是我們所知道的“細(xì)胞凋亡”，即細(xì)胞程序性死亡。
基因的衰老，最后體現(xiàn)在細(xì)胞的衰老上，細(xì)胞的衰老才構(gòu)成了宏觀的人體的衰老。而細(xì)胞的衰老，會(huì)導(dǎo)致器官健康水平和功能下降。這就增加了機(jī)體對(duì)與年齡相關(guān)疾病的敏感性，使得生物體對(duì)損傷的反應(yīng)減弱以及有更大死亡的可能性。
面對(duì)人體的衰老，盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上也提出了包括鍛煉、飲食、以及生活習(xí)慣改變等預(yù)防衰老的建議。然而很顯然的是，這些措施并不足以預(yù)防老年人中出現(xiàn)的疾病。而如前所述，根據(jù)人體衰老的實(shí)質(zhì)，如果我們能糾正這些問題，不僅將延緩衰老，還將預(yù)防或推遲許多與衰老相關(guān)的疾病。因此，當(dāng)前的許多研究都聚焦于衰老過程背后的生理機(jī)制。
其中，衰老細(xì)胞作為在人類的衰老進(jìn)程中起到了關(guān)鍵作用的細(xì)胞，成為了一個(gè)潛在的抗衰老靶點(diǎn)。衰老細(xì)胞是人體中細(xì)胞周期停滯的細(xì)胞。這些細(xì)胞不能夠繼續(xù)分裂，但是也無法死亡。
除了停止生長(zhǎng)外，衰老細(xì)胞的另一個(gè)明顯特征是其活躍的分泌能力。它們會(huì)分泌大量炎性細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子、以及蛋白酶。這些促炎性因子可能募集炎癥細(xì)胞，重新改造細(xì)胞外環(huán)境，誘發(fā)異常細(xì)胞死亡、纖維化，以及抑制干細(xì)胞功能。
目前僅有的少數(shù)進(jìn)展的衰老細(xì)胞就是IMR90（原發(fā)性胎兒肺成纖維細(xì)胞系）的研究。研究發(fā)現(xiàn)，這種衰老細(xì)胞會(huì)分泌103種不同的蛋白質(zhì)，其中不少對(duì)衰老相關(guān)慢性疾病有潛在的直接因果關(guān)系。
此外，衰老細(xì)胞的第三個(gè)特征是對(duì)細(xì)胞凋亡的抵抗能力。在體內(nèi)，細(xì)胞凋亡起到了重要的調(diào)控作用，確保組織內(nèi)的細(xì)胞達(dá)到最佳的平衡，但衰老細(xì)胞看似不受相關(guān)通路的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，這些衰老的應(yīng)激壓力下，影響細(xì)胞凋亡的p53雖然能積聚，但水平并不足以催生凋亡的發(fā)生。這些“老而不死”的細(xì)胞就這樣靜靜地待在組織內(nèi)，不斷向四周分泌影響周圍細(xì)胞的因子，引起衰老相關(guān)的疾病。
靶向衰老細(xì)胞
基于衰老細(xì)胞對(duì)于推動(dòng)人體衰老的關(guān)鍵作用，靶向衰老細(xì)胞的策略也由此誕生。目前，衰老細(xì)胞裂解（senolysis）、基于免疫的衰老細(xì)胞清除、以及SASP（衰老相關(guān)分泌表型）的中和是三大主流的靶向策略。
首先，衰老細(xì)胞裂解是最先在體內(nèi)臨床前試驗(yàn)中彰顯出潛力的抗衰老療法。這種策略能在衰老細(xì)胞中激活細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致這些細(xì)胞死亡。比如，navitoclax和ABT-737能抑制性地結(jié)合BCL-2、BCL-X、以及BCL-W，從而抑制它們的“抗細(xì)胞凋亡”功能，使得衰老細(xì)胞可以啟動(dòng)凋亡。
目前，某些衰老細(xì)胞裂解劑已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。比如，2019年9月18日，科學(xué)家們?cè)贓BioMedicine上發(fā)表了抗衰老1期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。這個(gè)試驗(yàn)招募11位糖尿病腎病患者，使用3天達(dá)沙替尼、槲皮素組合。結(jié)果顯示：11天后這些患者脂肪、皮膚中表達(dá)p16INK4A-和p21CIP1-的衰老細(xì)胞有所下降，與衰老相關(guān)細(xì)胞因子如IL-1α, IL-6, MMPs-9 和?12水平也有所下降。這是Senolytic藥物首次在臨床試驗(yàn)中顯示短期治療可以有較持續(xù)清除衰老細(xì)胞功能。
其次，從基于免疫的衰老細(xì)胞清除來看，免疫功能的下降也可能引起正常的衰老。同時(shí)，由于免疫系統(tǒng)隨著衰老，其能力會(huì)逐漸下滑，使得衰老細(xì)胞往往能逃脫免疫系統(tǒng)的識(shí)別。基于此，研究人員認(rèn)為，如果能重塑免疫系統(tǒng)對(duì)衰老細(xì)胞的監(jiān)控，就有望消滅這些細(xì)胞。
《Nature Reviews | Drug Discovery》上的綜述中，研究人員指出，在一個(gè)小鼠的肝細(xì)胞癌模型中，表達(dá)p53會(huì)引起細(xì)胞衰老。伴隨而來的則是中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、以及巨噬細(xì)胞的強(qiáng)力回應(yīng)。這些自然殺傷細(xì)胞也能介導(dǎo)衰老細(xì)胞的清除，限制慢性肝損傷帶來的纖維化。
但同樣是在干細(xì)胞里，過表達(dá)NRAS-H12V會(huì)引起“致癌基因誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老”，這些衰老細(xì)胞能被先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)聯(lián)合清除。也就是說，在不同的模型中，免疫系統(tǒng)對(duì)衰老細(xì)胞有不同的清除機(jī)制。
最后，從SASP（衰老相關(guān)分泌表型）抑制的策略來看，衰老細(xì)胞會(huì)分泌促炎因子、免疫抑制劑、蛋白質(zhì)消化酶等對(duì)鄰近健康細(xì)胞有負(fù)面影響的物質(zhì)，顧名思義，SASP抑制劑可以對(duì)這一過程進(jìn)行抑制。SASP抑制劑則旨在干擾衰老細(xì)胞所分泌出的諸多促炎性細(xì)胞因子、趨化因子、以及生長(zhǎng)因子。這一策略又可以細(xì)化成三個(gè)部分：抑制衰老細(xì)胞中與SASP相關(guān)的信號(hào)級(jí)聯(lián)通路、干擾SASP的分泌、或是抑制單獨(dú)分泌因子的成分。
目前，SASP抑制劑主要包括各種抗氧化劑、靈芝、Wnt/β-catenin抑制劑、Klotho、ICG-001和JAK抑制劑。不過，雖然SASP抑制劑對(duì)健康有好處，但在應(yīng)用前應(yīng)慎重考慮。比如，適當(dāng)攝入抗氧化劑可能有利于健康，而過量攝入外源性抗氧化劑可能會(huì)抑制內(nèi)源性抗氧化酶的合成。
并且，與許多療法一樣，抗衰老療法也有其自身的條件與局限。研究還需要建立更好的體外與體內(nèi)模型，尋找到最有可能從中受益的衰老相關(guān)疾病，發(fā)現(xiàn)潛在與疾病治療相關(guān)的生物標(biāo)志物，篩選到合適的患者群體并確保這些療法有足夠的安全性和特異性，而不會(huì)出現(xiàn)脫靶效應(yīng)。
抗衰老，沒那么容易
當(dāng)然，雖然人們目前正在進(jìn)行一場(chǎng)更廣泛的抗衰老運(yùn)動(dòng)，聲勢(shì)與日俱增，但一個(gè)客觀的事實(shí)是，想要依靠服用藥物來延緩衰老還與我們有一段不小的距離。
一方面，如果要將抗衰老藥用作真正的抗衰老療法，則需要通過人體試驗(yàn)。除了在已經(jīng)罹患疾病的人身上使用這些藥物，還需要在自然衰老的健康人群中進(jìn)行嚴(yán)格的測(cè)試。目前正在研究的解決辦法是利用衰老過程的分子代理或“生物標(biāo)記”。這些是細(xì)微的變化，比如脫氧核糖核酸（DNA）中增加了某些化學(xué)因子，這些變化發(fā)生在更短的時(shí)間內(nèi)，被認(rèn)為預(yù)示著更廣泛的衰老圖景。
另一個(gè)選擇是從狗的身上下手，狗的衰老速度大約是人類的7倍，并經(jīng)歷許多與年齡相關(guān)的疾病和衰退。它們還與人類共享生活空間，并受到許多導(dǎo)致衰老的相同環(huán)境影響。因此，它們是觀察衰老過程的絕佳模型。但人類變老的過程持續(xù)幾十年，這使得必要的試驗(yàn)既漫長(zhǎng)又昂貴。要知道，臨床試驗(yàn)并不便宜，而臨床試驗(yàn)的支出又由誰來買單？
另一方面，則關(guān)乎倫理，這涉及到人類到底能活多少歲的問題。近年來，隨著越來越多的人類壽命和生物標(biāo)志物參數(shù)大型橫斷面研究的開展，以血液標(biāo)志物變化、DNA 甲基化等等為標(biāo)準(zhǔn)的生物年齡也被廣泛用于人類年齡的預(yù)測(cè)與評(píng)估。
此前，為了量化人類的衰老過程，新加坡生物技術(shù)公司Gero的研究團(tuán)隊(duì)就與紐約州布法羅市羅斯韋爾公園綜合癌癥中心合作發(fā)現(xiàn)，人體恢復(fù)能力隨著時(shí)間的增加而變慢。30-40歲之間人體恢復(fù)能力急劇下降，40歲的健康人需要2周時(shí)間恢復(fù)，80歲的人高達(dá)6周，人類壽命的極限在120-150 歲之間。
研究發(fā)現(xiàn)，在120-150歲之間，動(dòng)態(tài)生物狀態(tài)指數(shù)（DOSI）指標(biāo)彈性將會(huì)達(dá)到極限。人類的自行修復(fù)能力和病癥恢復(fù)率將達(dá)到臨界點(diǎn)，不再變化，也就是人類的壽命上限。這也意味著，在120至150歲之間，沒有患重大慢性疾病的普通人將完全失去恢復(fù)能力，即使一個(gè)很小的疾病，就有可能造成重大危害。
這也解釋了為什么采用了最有效的預(yù)防和治療手段，只能夠增加平均壽命，卻不能提高最大壽命。因?yàn)槿绻蛔柚估匣^程，就不可能通過預(yù)防或治療疾病而有力地延長(zhǎng)壽命，老化過程才是潛在喪失彈性的根本原因。
因此，根據(jù)目前的醫(yī)學(xué)范式，衰老是不需要治療的，它被視為生命中不可避免的殘酷現(xiàn)實(shí)。在這樣的背景下，如果美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）以及其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)要批準(zhǔn)一款抗衰老藥，它們首先需要認(rèn)識(shí)到，衰老是一種可預(yù)防的狀況，可以有針對(duì)性地進(jìn)行治療。
并且，即便這種延長(zhǎng)人類生命的努力獲得成功，仍然有一些問題需要解答。如果我們開發(fā)出了抗衰老技術(shù)，誰能使用它們？在后衰老世界中，不平等現(xiàn)象會(huì)進(jìn)一步加劇嗎？不可否認(rèn)，在這個(gè)老齡化的時(shí)代，衰老給社會(huì)帶來了極大的負(fù)擔(dān)，但抗衰老療法距離人們依然還有一段的距離，在此之前，改變生活習(xí)慣可能才是更好的預(yù)防衰老的建議。