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“闖關(guān)“FDA:新生代中國創(chuàng)新藥企的“海外斗獸場”

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“闖關(guān)“FDA:新生代中國創(chuàng)新藥企的“海外斗獸場”

中國創(chuàng)新藥企為什么要出海國際化?為何將美國作為首選地?

圖片來源:pexels-Jahoo Clouseau

文|鋅金融 唐潮

2022年2月10日,美國東部時間10時至下午15時,位于美國華盛頓特區(qū)的FDA(美國食品藥品監(jiān)管局)總部,ODAC(美國藥監(jiān)局腫瘤藥物咨詢委員會)的15位醫(yī)藥專家正在緊張討論著信達(dá)生物旗下信迪利單抗的在美上市申請。

與此同時,太平洋西岸,北京時間2月10日23時至2月11日凌晨4時,數(shù)萬名中國醫(yī)藥從業(yè)者也正守候在線上直播間,焦急地等待著審議結(jié)果。

公開資料顯示,信達(dá)生物于2011年8月在蘇州成立,目前是中國創(chuàng)新藥企出海的“排頭兵”,信迪利單抗是第一款向美國FDA遞交上會申請的中國PD-1單抗產(chǎn)品。

此外,更為重要的是,這次會議傳遞出的信息將直接影響到中國創(chuàng)新藥未來的產(chǎn)品研發(fā)、臨床試驗(yàn)以及出海商業(yè)化的策略與信心。

但最終結(jié)果令人沮喪,ODAC以14:1的“大比分”否決了信迪利單抗的上市申請。

“折戟”的消息傳導(dǎo)至資本市場,悲觀情緒迅速蔓延,還傳出了“FDA向中國藥企關(guān)上大門”的論斷。反映在股價上,2月11日,信達(dá)生物港股股價大跌7.47%,并于次日再度重挫9.34%。

彼時,甚至有許多創(chuàng)新藥企的高管們也開始擔(dān)憂,地緣政治博弈的寒冬下,中國創(chuàng)新藥出海國際化的故事是否就此畫上了句號。

正當(dāng)人們躊躇之際,僅僅18天之后,這個問題有了準(zhǔn)確的答案。

3月1日,另一家中國創(chuàng)新藥企業(yè)傳奇生物自主研發(fā)的CAR-T(嵌合抗原受體T細(xì)胞)產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽,成功獲得了美國FDA的上市認(rèn)證。

但據(jù)悉,西達(dá)基奧侖賽并不是一款原研藥(First in class),而是全球第二款針對靶向B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T產(chǎn)品。

對此,傳奇生物CEO兼CFO黃穎在接受《財新周刊》采訪時也表示,西達(dá)基奧侖賽不是“Me too”(派生藥)而是“Best in class”(同類最優(yōu))。

基于此,懂財?shù)墼噲D與讀者們共同探討:

1、中國創(chuàng)新藥企為什么要出海國際化?為何將美國作為首選地?

2、信達(dá)生物被FDA否決的原因是什么?中國創(chuàng)新藥企該如何借鑒經(jīng)驗(yàn)?

3、傳奇生物為何能成功“闖關(guān)”FDA?如何看待中國創(chuàng)新藥未來的國際化前景?

01 創(chuàng)新藥企“反內(nèi)卷”

“我們希望企業(yè)在第一輪報價就拿出最大的誠意?!薄斑@個價格很困難,希望企業(yè)再努力。”“價格離進(jìn)一步談還有一定距離?!比ツ辏t(yī)保談判“靈魂砍價”一幕在網(wǎng)絡(luò)上爆紅。

據(jù)悉,該藥品為諾西那生鈉注射液,是全球首個治療脊髓性肌萎縮癥的藥物,最初報價為53680元每瓶,最終成交價格為33000元左右,降幅為38.52%。

而值得注意的是,與“小刀”原研藥相比,派生類藥物幾乎均被醫(yī)保局開出了“地板價”。

2021年3月,恒瑞醫(yī)藥旗下卡瑞利珠單抗進(jìn)入醫(yī)保集采名單,藥品價格降幅為85%。下半年,四川匯宇旗下紫杉醇注射劑、揚(yáng)子江藥業(yè)旗下多西他賽注射劑相繼入圍第五批藥品集中采購,價格降幅分別高達(dá)88.29%、89.44%。

派生類藥物遭遇“靈魂一刀”,主要源于國內(nèi)創(chuàng)新藥靶點(diǎn)扎堆、產(chǎn)品同質(zhì)化嚴(yán)重。

國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)2020年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,年內(nèi)共批準(zhǔn)700多項(xiàng)抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)申請項(xiàng)目,覆蓋150個靶點(diǎn),其中PD-1/PD-L1達(dá)到133項(xiàng)。

而截至目前,國內(nèi)共有7款獲批上市的PD-1單抗藥物,其中已有四款進(jìn)入醫(yī)保名錄。

但反映在資本市場上,以價換量的策略似乎并未幫助創(chuàng)新藥企們實(shí)現(xiàn)業(yè)績與市值的“戴維斯雙擊”效應(yīng)。

2021年財報顯示,信達(dá)生物旗下信迪利單抗銷售業(yè)績約為30億元,同比增長約30%,百濟(jì)神州旗下替雷利珠單抗中國區(qū)銷售額為16.47億元,同比增長47.32%,君實(shí)生物旗下特瑞普利單抗銷售額為4.12億元,同比下滑58.92%。

市值方面,截至4月5日收盤,與最高點(diǎn)相比,上述三家公司的港股股價分別已累計下跌了72.88%、54.95%、40.92%。

懂財?shù)壅J(rèn)為,當(dāng)前藥品集采、醫(yī)??刭M(fèi)政策加上創(chuàng)新藥企瘋狂“內(nèi)卷”,導(dǎo)致無論是原研藥還是派生藥,其國內(nèi)盈利空間都已經(jīng)接近天花板。

參考日本醫(yī)藥龍頭武田制藥的發(fā)展歷程來看,出海國際化或?qū)⑹侵袊幤蠡貧w“源頭創(chuàng)新”、實(shí)現(xiàn)估值溢價的關(guān)鍵破局路徑。

公開資料顯示,武田制藥于1978年進(jìn)軍歐洲市場,并在逐步推出自研創(chuàng)新藥物后,相繼收購了Syrrx、千禧制藥、奈科明、夏爾達(dá)等海外藥企企業(yè)。

而在每一輪國際化擴(kuò)張前后,其估值或市值都會迎來一波強(qiáng)勢上漲。

據(jù)武田制藥2021財年(截至2022年3月1日)數(shù)據(jù),報告期內(nèi),其歸母凈利潤為3760.05億日元,約合人民幣195.11億元,總市值為444.05億美元,約合人民幣2824.81億元。

興業(yè)證券也曾在多份研究報告中明確表示,以美國為例,其相關(guān)藥品、專利的法律法規(guī)較為完善、審評技術(shù)最為成熟。

更為重要的是,美國商業(yè)保險體系極為發(fā)達(dá),其擁有全球最大的醫(yī)藥支付市場。

因此,創(chuàng)新藥中美雙報未來將成為本土藥企國際化的主要模式,這將會加快中國藥企的研發(fā)回報速度、提升其國際影響力、實(shí)現(xiàn)估值溢價。

實(shí)際上,中美兩國的監(jiān)管層早已為中國創(chuàng)新藥企揚(yáng)帆出海亮出了綠燈。

2017年中國加入ICH(國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會)時,就于當(dāng)年發(fā)布了新《藥品注冊管理辦法》、《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件,鼓勵醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新、走國際化道路。

2019年,美國癌癥研究協(xié)會年會上,F(xiàn)DA癌癥中心主任Pazdur公開表達(dá)了對中國創(chuàng)新藥企業(yè)的贊許,并稱FDA會接受僅基于中國臨床數(shù)據(jù)的上市申請,只要臨床數(shù)據(jù)足夠好。

彼時,Pazdur還聲稱,“FDA不會考慮價格問題,但目前美國市場上6個PD-1價格沒有區(qū)別,不符合自由市場經(jīng)濟(jì)?!?/p>

一番誠懇言語,預(yù)示著美國FDA的大門已經(jīng)敞開。

而中國創(chuàng)新藥企們該如何登陸全球最大醫(yī)藥市場,Pazdur已經(jīng)給出了答案——“只要臨床數(shù)據(jù)足夠好”。

02 中國派生藥如何突圍?

從2004年華海藥業(yè)旗下賴諾普利縮合物,到2011年恒瑞醫(yī)藥旗下伊立替康注射液,再到2019年百濟(jì)神州旗下的自研抗癌新藥澤布替尼,我們能看到,盡管FDA在認(rèn)證時均給予了溢美之辭,但不可否認(rèn)的是,這幾款產(chǎn)品都屬于派生藥,即Me too類藥物。

當(dāng)然,派生藥的概念并不是意味著這款藥物不具備創(chuàng)新性或者療效差。正相反,市場上不乏輝瑞立普妥、貝達(dá)藥業(yè)??颂婺岬葮O為成功的派生藥。

并且當(dāng)前在中國,完全創(chuàng)新的原研藥極為稀缺,大部分在研或已上市藥物均為派生藥。

中國派生藥該如何闖關(guān)FDA?

以百濟(jì)神州的澤布替尼為例,該藥物是一款新型強(qiáng)效BTK抑制劑,針對細(xì)胞淋巴瘤有顯著效果。

2019年百濟(jì)神州發(fā)布的全球臨床數(shù)據(jù)顯示,在針對套細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)中,84%以上接受澤布替尼治療的患者達(dá)到了總體緩解(ORR)。為此,F(xiàn)DA給予澤布替尼以“突破性療法”的身份,“優(yōu)先審評”獲準(zhǔn)上市。

另外,2021年6月舉行的26屆歐洲血液學(xué)協(xié)會年會上,澤布替尼更是以一項(xiàng)全球頭對頭3期臨床研究的最新數(shù)據(jù)打敗了強(qiáng)生公司研發(fā)的伊布替尼(First in class),這也是中國創(chuàng)新藥首次在頭對頭中打敗歐美跨國公司藥物。

與之相對比,信達(dá)生物旗下信迪利單抗向FDA申報的適應(yīng)癥已有眾多玩家,其臨床數(shù)據(jù)較為單薄。

據(jù)公開信息,信達(dá)生物本次向FDA申報的適應(yīng)癥為非鱗狀非小細(xì)胞肺癌,而針對該病癥,美國市場目前已有7款藥品,信迪利單抗屬于后來者。

但正如上文所言,藥物療效的競爭類似于一場擂臺賽,進(jìn)行頭對頭試驗(yàn)是最直接有效的上位手段。

然而,信達(dá)生物并沒有選擇“硬剛”這條路。FDA披露的臨床數(shù)據(jù)顯示,信迪利單抗共入組397例受試者,均為中國患者,實(shí)驗(yàn)的主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期(FPS)。

無進(jìn)展生存期(FPS),指腫瘤疾病患者從接受治療開始,到觀察到疾病進(jìn)展或者發(fā)生因?yàn)槿魏卧虻乃劳鲋g的這段時間,是藥企設(shè)置的觀察指標(biāo),較為主觀。

對此,ODAC會議上的多位專家批評道,這項(xiàng)試驗(yàn)未能開展全球多中心臨床試驗(yàn),且試驗(yàn)終點(diǎn)不是此前美國同類藥物申報上市時采用的總生存期(OS)??偵嫫冢∣S),指從隨機(jī)化開始,因任何原因引起死亡的時間,是抗腫瘤藥物最可靠的療效評價指標(biāo)。

更有專家提出,單一國家數(shù)據(jù)申報是科學(xué)的倒退,因此不予鼓勵,更希望企業(yè)通過全球多中心臨床試驗(yàn)(MRCT)進(jìn)行申報。

還值得注意的是,在信迪利單抗被拒之前,去年10月在FDA建議下,Agenus公司主動撤回了其PD-1產(chǎn)品Balstilimab用于宮頸癌適應(yīng)癥的上會申請。

其原因是,F(xiàn)DA已經(jīng)審批通過了K藥用于化療后進(jìn)展的晚期宮頸癌適應(yīng)癥,而Balstilimab目前的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不足以實(shí)現(xiàn)彎道超車。

再對比傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽。文初已提到,該產(chǎn)品是全球第二款針對靶向B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T產(chǎn)品,申報治療范圍是用于復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。

在臨床試驗(yàn)方面,該項(xiàng)目的患者人種比例為白人69%、黑人17%、亞裔3%、其他族裔10%,接近美國目前的種族結(jié)構(gòu)。

在療效上,97例西達(dá)基奧侖賽患者出現(xiàn)了早期、深度持久的緩解,總緩解率(ORR)高達(dá)98%,78%的患者獲得了嚴(yán)格的完全緩解,均遠(yuǎn)優(yōu)于同類產(chǎn)品。

綜上,懂財?shù)劢Y(jié)合海通國際研報認(rèn)為,F(xiàn)DA在審批藥物時往往會考慮該款產(chǎn)品是否有非批不可的理由。

未來,中國創(chuàng)新藥企突圍的關(guān)鍵將在于,是否解決了未被滿足的臨床需求、藥物是否擁有包括臨床試驗(yàn)在內(nèi)的確切的療效證據(jù)。

一句話,要么證明自己是First in class原研藥,要么證明自己是Best in class同類最佳。

03 出海的大門不會關(guān)閉

全球地緣政治博弈正在加劇,F(xiàn)DA是否會關(guān)上美國市場的大門,正成為中國創(chuàng)新藥企擔(dān)憂的問題。

對此,原國家藥監(jiān)局首席科學(xué)家何如意在接受媒體采訪時認(rèn)為,“FDA不會向中國藥企關(guān)上門,只是中國創(chuàng)新藥出海需要更熟悉FDA的‘游戲規(guī)則’”。

興業(yè)證券、海通國際等多家券商也認(rèn)為,信迪利單抗本次沖刺FDA將為中國創(chuàng)新藥企積累經(jīng)驗(yàn),中國創(chuàng)新藥未來的國際化道路將更加清晰。

據(jù)粗略統(tǒng)計,截至目前,至少仍有億帆醫(yī)藥、君實(shí)生物、和黃醫(yī)藥、百濟(jì)神州等四家藥企向FDA提交了上會審批申請。

其中有兩款PD-1單抗藥物,分別為君實(shí)生物的特瑞普利單抗與百濟(jì)神州的替雷利珠單抗,申請適應(yīng)癥分別為1L、2L+鼻咽癌與2L+食管鱗癌。

在臨床試驗(yàn)方面,君實(shí)生物的主要臨床地點(diǎn)為中國,而百濟(jì)神州為全球多中心臨床試驗(yàn)。

毫無疑問,賽道的長期價值已經(jīng)確立,創(chuàng)新藥國際化浪潮必將激蕩前行。

不過,回到創(chuàng)新藥企本身來看,強(qiáng)大的研發(fā)能力及過硬的產(chǎn)品質(zhì)量只是揚(yáng)帆出海的第一步,商業(yè)化變現(xiàn)、供應(yīng)鏈等能力的建設(shè),才是企業(yè)從生物科技公司向全球生物制藥公司進(jìn)化,以及實(shí)現(xiàn)估值/市值騰飛的關(guān)鍵。

出海國際化,這不僅將是一場多維度的競爭,更將推動中國創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)入到資源整合與玩家出清的階段。

可以預(yù)見,未來,“源頭創(chuàng)新”生存,研產(chǎn)銷一體化的生物制藥公司迎風(fēng)騰飛,而弱者將會被市場徹底淘汰。

參考資料:

1 | 財新,崔笑天,《傳奇生物CAR-T在美獲批 天價藥在美國如何支付》

2 | 財新,滑昂、崔笑天等,《信達(dá)生物PD-1出海生變 FDA咨詢委員會建議其補(bǔ)充臨床試驗(yàn)》

3 | 海通國際,余文心、舒影嵐等,《再出發(fā):美國FDA審評回顧及中國創(chuàng)新藥出海展望》

4 | 興業(yè)證券,徐佳熹、孫媛媛等,《創(chuàng)新升級,未來已來——醫(yī)藥行業(yè) 2022 年度投資策略報告》

5 | 興業(yè)證券,徐佳熹、孫媛媛等,《從靶點(diǎn)到商業(yè),從中國到世界-2020年創(chuàng)新藥發(fā)展回顧與 2021 年展望》

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容,授權(quán)事宜請聯(lián)系原著作權(quán)人。

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“闖關(guān)“FDA:新生代中國創(chuàng)新藥企的“海外斗獸場”

中國創(chuàng)新藥企為什么要出海國際化?為何將美國作為首選地?

圖片來源:pexels-Jahoo Clouseau

文|鋅金融 唐潮

2022年2月10日,美國東部時間10時至下午15時,位于美國華盛頓特區(qū)的FDA(美國食品藥品監(jiān)管局)總部,ODAC(美國藥監(jiān)局腫瘤藥物咨詢委員會)的15位醫(yī)藥專家正在緊張討論著信達(dá)生物旗下信迪利單抗的在美上市申請。

與此同時,太平洋西岸,北京時間2月10日23時至2月11日凌晨4時,數(shù)萬名中國醫(yī)藥從業(yè)者也正守候在線上直播間,焦急地等待著審議結(jié)果。

公開資料顯示,信達(dá)生物于2011年8月在蘇州成立,目前是中國創(chuàng)新藥企出海的“排頭兵”,信迪利單抗是第一款向美國FDA遞交上會申請的中國PD-1單抗產(chǎn)品。

此外,更為重要的是,這次會議傳遞出的信息將直接影響到中國創(chuàng)新藥未來的產(chǎn)品研發(fā)、臨床試驗(yàn)以及出海商業(yè)化的策略與信心。

但最終結(jié)果令人沮喪,ODAC以14:1的“大比分”否決了信迪利單抗的上市申請。

“折戟”的消息傳導(dǎo)至資本市場,悲觀情緒迅速蔓延,還傳出了“FDA向中國藥企關(guān)上大門”的論斷。反映在股價上,2月11日,信達(dá)生物港股股價大跌7.47%,并于次日再度重挫9.34%。

彼時,甚至有許多創(chuàng)新藥企的高管們也開始擔(dān)憂,地緣政治博弈的寒冬下,中國創(chuàng)新藥出海國際化的故事是否就此畫上了句號。

正當(dāng)人們躊躇之際,僅僅18天之后,這個問題有了準(zhǔn)確的答案。

3月1日,另一家中國創(chuàng)新藥企業(yè)傳奇生物自主研發(fā)的CAR-T(嵌合抗原受體T細(xì)胞)產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽,成功獲得了美國FDA的上市認(rèn)證。

但據(jù)悉,西達(dá)基奧侖賽并不是一款原研藥(First in class),而是全球第二款針對靶向B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T產(chǎn)品。

對此,傳奇生物CEO兼CFO黃穎在接受《財新周刊》采訪時也表示,西達(dá)基奧侖賽不是“Me too”(派生藥)而是“Best in class”(同類最優(yōu))。

基于此,懂財?shù)墼噲D與讀者們共同探討:

1、中國創(chuàng)新藥企為什么要出海國際化?為何將美國作為首選地?

2、信達(dá)生物被FDA否決的原因是什么?中國創(chuàng)新藥企該如何借鑒經(jīng)驗(yàn)?

3、傳奇生物為何能成功“闖關(guān)”FDA?如何看待中國創(chuàng)新藥未來的國際化前景?

01 創(chuàng)新藥企“反內(nèi)卷”

“我們希望企業(yè)在第一輪報價就拿出最大的誠意?!薄斑@個價格很困難,希望企業(yè)再努力?!薄皟r格離進(jìn)一步談還有一定距離。”去年,醫(yī)保談判“靈魂砍價”一幕在網(wǎng)絡(luò)上爆紅。

據(jù)悉,該藥品為諾西那生鈉注射液,是全球首個治療脊髓性肌萎縮癥的藥物,最初報價為53680元每瓶,最終成交價格為33000元左右,降幅為38.52%。

而值得注意的是,與“小刀”原研藥相比,派生類藥物幾乎均被醫(yī)保局開出了“地板價”。

2021年3月,恒瑞醫(yī)藥旗下卡瑞利珠單抗進(jìn)入醫(yī)保集采名單,藥品價格降幅為85%。下半年,四川匯宇旗下紫杉醇注射劑、揚(yáng)子江藥業(yè)旗下多西他賽注射劑相繼入圍第五批藥品集中采購,價格降幅分別高達(dá)88.29%、89.44%。

派生類藥物遭遇“靈魂一刀”,主要源于國內(nèi)創(chuàng)新藥靶點(diǎn)扎堆、產(chǎn)品同質(zhì)化嚴(yán)重。

國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)2020年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,年內(nèi)共批準(zhǔn)700多項(xiàng)抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)申請項(xiàng)目,覆蓋150個靶點(diǎn),其中PD-1/PD-L1達(dá)到133項(xiàng)。

而截至目前,國內(nèi)共有7款獲批上市的PD-1單抗藥物,其中已有四款進(jìn)入醫(yī)保名錄。

但反映在資本市場上,以價換量的策略似乎并未幫助創(chuàng)新藥企們實(shí)現(xiàn)業(yè)績與市值的“戴維斯雙擊”效應(yīng)。

2021年財報顯示,信達(dá)生物旗下信迪利單抗銷售業(yè)績約為30億元,同比增長約30%,百濟(jì)神州旗下替雷利珠單抗中國區(qū)銷售額為16.47億元,同比增長47.32%,君實(shí)生物旗下特瑞普利單抗銷售額為4.12億元,同比下滑58.92%。

市值方面,截至4月5日收盤,與最高點(diǎn)相比,上述三家公司的港股股價分別已累計下跌了72.88%、54.95%、40.92%。

懂財?shù)壅J(rèn)為,當(dāng)前藥品集采、醫(yī)保控費(fèi)政策加上創(chuàng)新藥企瘋狂“內(nèi)卷”,導(dǎo)致無論是原研藥還是派生藥,其國內(nèi)盈利空間都已經(jīng)接近天花板。

參考日本醫(yī)藥龍頭武田制藥的發(fā)展歷程來看,出海國際化或?qū)⑹侵袊幤蠡貧w“源頭創(chuàng)新”、實(shí)現(xiàn)估值溢價的關(guān)鍵破局路徑。

公開資料顯示,武田制藥于1978年進(jìn)軍歐洲市場,并在逐步推出自研創(chuàng)新藥物后,相繼收購了Syrrx、千禧制藥、奈科明、夏爾達(dá)等海外藥企企業(yè)。

而在每一輪國際化擴(kuò)張前后,其估值或市值都會迎來一波強(qiáng)勢上漲。

據(jù)武田制藥2021財年(截至2022年3月1日)數(shù)據(jù),報告期內(nèi),其歸母凈利潤為3760.05億日元,約合人民幣195.11億元,總市值為444.05億美元,約合人民幣2824.81億元。

興業(yè)證券也曾在多份研究報告中明確表示,以美國為例,其相關(guān)藥品、專利的法律法規(guī)較為完善、審評技術(shù)最為成熟。

更為重要的是,美國商業(yè)保險體系極為發(fā)達(dá),其擁有全球最大的醫(yī)藥支付市場。

因此,創(chuàng)新藥中美雙報未來將成為本土藥企國際化的主要模式,這將會加快中國藥企的研發(fā)回報速度、提升其國際影響力、實(shí)現(xiàn)估值溢價。

實(shí)際上,中美兩國的監(jiān)管層早已為中國創(chuàng)新藥企揚(yáng)帆出海亮出了綠燈。

2017年中國加入ICH(國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會)時,就于當(dāng)年發(fā)布了新《藥品注冊管理辦法》、《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件,鼓勵醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新、走國際化道路。

2019年,美國癌癥研究協(xié)會年會上,F(xiàn)DA癌癥中心主任Pazdur公開表達(dá)了對中國創(chuàng)新藥企業(yè)的贊許,并稱FDA會接受僅基于中國臨床數(shù)據(jù)的上市申請,只要臨床數(shù)據(jù)足夠好。

彼時,Pazdur還聲稱,“FDA不會考慮價格問題,但目前美國市場上6個PD-1價格沒有區(qū)別,不符合自由市場經(jīng)濟(jì)。”

一番誠懇言語,預(yù)示著美國FDA的大門已經(jīng)敞開。

而中國創(chuàng)新藥企們該如何登陸全球最大醫(yī)藥市場,Pazdur已經(jīng)給出了答案——“只要臨床數(shù)據(jù)足夠好”。

02 中國派生藥如何突圍?

從2004年華海藥業(yè)旗下賴諾普利縮合物,到2011年恒瑞醫(yī)藥旗下伊立替康注射液,再到2019年百濟(jì)神州旗下的自研抗癌新藥澤布替尼,我們能看到,盡管FDA在認(rèn)證時均給予了溢美之辭,但不可否認(rèn)的是,這幾款產(chǎn)品都屬于派生藥,即Me too類藥物。

當(dāng)然,派生藥的概念并不是意味著這款藥物不具備創(chuàng)新性或者療效差。正相反,市場上不乏輝瑞立普妥、貝達(dá)藥業(yè)埃克替尼等極為成功的派生藥。

并且當(dāng)前在中國,完全創(chuàng)新的原研藥極為稀缺,大部分在研或已上市藥物均為派生藥。

中國派生藥該如何闖關(guān)FDA?

以百濟(jì)神州的澤布替尼為例,該藥物是一款新型強(qiáng)效BTK抑制劑,針對細(xì)胞淋巴瘤有顯著效果。

2019年百濟(jì)神州發(fā)布的全球臨床數(shù)據(jù)顯示,在針對套細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)中,84%以上接受澤布替尼治療的患者達(dá)到了總體緩解(ORR)。為此,F(xiàn)DA給予澤布替尼以“突破性療法”的身份,“優(yōu)先審評”獲準(zhǔn)上市。

另外,2021年6月舉行的26屆歐洲血液學(xué)協(xié)會年會上,澤布替尼更是以一項(xiàng)全球頭對頭3期臨床研究的最新數(shù)據(jù)打敗了強(qiáng)生公司研發(fā)的伊布替尼(First in class),這也是中國創(chuàng)新藥首次在頭對頭中打敗歐美跨國公司藥物。

與之相對比,信達(dá)生物旗下信迪利單抗向FDA申報的適應(yīng)癥已有眾多玩家,其臨床數(shù)據(jù)較為單薄。

據(jù)公開信息,信達(dá)生物本次向FDA申報的適應(yīng)癥為非鱗狀非小細(xì)胞肺癌,而針對該病癥,美國市場目前已有7款藥品,信迪利單抗屬于后來者。

但正如上文所言,藥物療效的競爭類似于一場擂臺賽,進(jìn)行頭對頭試驗(yàn)是最直接有效的上位手段。

然而,信達(dá)生物并沒有選擇“硬剛”這條路。FDA披露的臨床數(shù)據(jù)顯示,信迪利單抗共入組397例受試者,均為中國患者,實(shí)驗(yàn)的主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期(FPS)。

無進(jìn)展生存期(FPS),指腫瘤疾病患者從接受治療開始,到觀察到疾病進(jìn)展或者發(fā)生因?yàn)槿魏卧虻乃劳鲋g的這段時間,是藥企設(shè)置的觀察指標(biāo),較為主觀。

對此,ODAC會議上的多位專家批評道,這項(xiàng)試驗(yàn)未能開展全球多中心臨床試驗(yàn),且試驗(yàn)終點(diǎn)不是此前美國同類藥物申報上市時采用的總生存期(OS)??偵嫫冢∣S),指從隨機(jī)化開始,因任何原因引起死亡的時間,是抗腫瘤藥物最可靠的療效評價指標(biāo)。

更有專家提出,單一國家數(shù)據(jù)申報是科學(xué)的倒退,因此不予鼓勵,更希望企業(yè)通過全球多中心臨床試驗(yàn)(MRCT)進(jìn)行申報。

還值得注意的是,在信迪利單抗被拒之前,去年10月在FDA建議下,Agenus公司主動撤回了其PD-1產(chǎn)品Balstilimab用于宮頸癌適應(yīng)癥的上會申請。

其原因是,F(xiàn)DA已經(jīng)審批通過了K藥用于化療后進(jìn)展的晚期宮頸癌適應(yīng)癥,而Balstilimab目前的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不足以實(shí)現(xiàn)彎道超車。

再對比傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽。文初已提到,該產(chǎn)品是全球第二款針對靶向B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T產(chǎn)品,申報治療范圍是用于復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。

在臨床試驗(yàn)方面,該項(xiàng)目的患者人種比例為白人69%、黑人17%、亞裔3%、其他族裔10%,接近美國目前的種族結(jié)構(gòu)。

在療效上,97例西達(dá)基奧侖賽患者出現(xiàn)了早期、深度持久的緩解,總緩解率(ORR)高達(dá)98%,78%的患者獲得了嚴(yán)格的完全緩解,均遠(yuǎn)優(yōu)于同類產(chǎn)品。

綜上,懂財?shù)劢Y(jié)合海通國際研報認(rèn)為,F(xiàn)DA在審批藥物時往往會考慮該款產(chǎn)品是否有非批不可的理由。

未來,中國創(chuàng)新藥企突圍的關(guān)鍵將在于,是否解決了未被滿足的臨床需求、藥物是否擁有包括臨床試驗(yàn)在內(nèi)的確切的療效證據(jù)。

一句話,要么證明自己是First in class原研藥,要么證明自己是Best in class同類最佳。

03 出海的大門不會關(guān)閉

全球地緣政治博弈正在加劇,F(xiàn)DA是否會關(guān)上美國市場的大門,正成為中國創(chuàng)新藥企擔(dān)憂的問題。

對此,原國家藥監(jiān)局首席科學(xué)家何如意在接受媒體采訪時認(rèn)為,“FDA不會向中國藥企關(guān)上門,只是中國創(chuàng)新藥出海需要更熟悉FDA的‘游戲規(guī)則’”。

興業(yè)證券、海通國際等多家券商也認(rèn)為,信迪利單抗本次沖刺FDA將為中國創(chuàng)新藥企積累經(jīng)驗(yàn),中國創(chuàng)新藥未來的國際化道路將更加清晰。

據(jù)粗略統(tǒng)計,截至目前,至少仍有億帆醫(yī)藥、君實(shí)生物、和黃醫(yī)藥、百濟(jì)神州等四家藥企向FDA提交了上會審批申請。

其中有兩款PD-1單抗藥物,分別為君實(shí)生物的特瑞普利單抗與百濟(jì)神州的替雷利珠單抗,申請適應(yīng)癥分別為1L、2L+鼻咽癌與2L+食管鱗癌。

在臨床試驗(yàn)方面,君實(shí)生物的主要臨床地點(diǎn)為中國,而百濟(jì)神州為全球多中心臨床試驗(yàn)。

毫無疑問,賽道的長期價值已經(jīng)確立,創(chuàng)新藥國際化浪潮必將激蕩前行。

不過,回到創(chuàng)新藥企本身來看,強(qiáng)大的研發(fā)能力及過硬的產(chǎn)品質(zhì)量只是揚(yáng)帆出海的第一步,商業(yè)化變現(xiàn)、供應(yīng)鏈等能力的建設(shè),才是企業(yè)從生物科技公司向全球生物制藥公司進(jìn)化,以及實(shí)現(xiàn)估值/市值騰飛的關(guān)鍵。

出海國際化,這不僅將是一場多維度的競爭,更將推動中國創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)入到資源整合與玩家出清的階段。

可以預(yù)見,未來,“源頭創(chuàng)新”生存,研產(chǎn)銷一體化的生物制藥公司迎風(fēng)騰飛,而弱者將會被市場徹底淘汰。

參考資料:

1 | 財新,崔笑天,《傳奇生物CAR-T在美獲批 天價藥在美國如何支付》

2 | 財新,滑昂、崔笑天等,《信達(dá)生物PD-1出海生變 FDA咨詢委員會建議其補(bǔ)充臨床試驗(yàn)》

3 | 海通國際,余文心、舒影嵐等,《再出發(fā):美國FDA審評回顧及中國創(chuàng)新藥出海展望》

4 | 興業(yè)證券,徐佳熹、孫媛媛等,《創(chuàng)新升級,未來已來——醫(yī)藥行業(yè) 2022 年度投資策略報告》

5 | 興業(yè)證券,徐佳熹、孫媛媛等,《從靶點(diǎn)到商業(yè),從中國到世界-2020年創(chuàng)新藥發(fā)展回顧與 2021 年展望》

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