文｜動脈新醫(yī)藥
抗生素是治療細(xì)菌感染的有效藥物，拯救了無數(shù)人的生命。然而物極必反，抗生素在人類醫(yī)學(xué)及農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的大規(guī)模使用催生了廣泛的細(xì)菌耐藥性問題，特別是多種抗生素的聯(lián)合使用更是促進了多重耐藥性的產(chǎn)生。
細(xì)菌耐藥性能夠使細(xì)菌耐受臨床治療濃度的抗生素，導(dǎo)致抗生素失去治療的效力。疾病控制與預(yù)防中心(CDC)統(tǒng)計，美國每年有近2.3萬人死于抗生素的耐藥性。據(jù)預(yù)測，到2050年，由多重耐藥性造成的人類死亡數(shù)將增加到1000萬，超過癌癥的死亡人數(shù)，成為全球人類死亡的主要原因之一。抗生素耐藥性問題已經(jīng)被世界衛(wèi)生組織（WHO）、疾病控制與預(yù)防中心(CDC)和美國傳染病學(xué)會(IDSA)視為緊迫威脅。
解決抗生素耐藥性問題迫在眉睫?；谶@樣的社會現(xiàn)實，生物制藥公司Tetraphase Pharmaceuticals（納斯達克股票代碼：TTPH，以下簡稱Tetraphase）將與抗生素耐藥性作斗爭作為核心使命，旨在利用其合成化學(xué)平臺研發(fā)克服抗生素耐藥性的藥物。目前，Tetraphase已經(jīng)擁有了1款上市產(chǎn)品——抗菌注射劑XERAVA?（eravacycline），以及3種處于臨床或臨床前測試階段的研究化合物。
Tetraphase設(shè)計了什么方法來克服抗生素耐藥性問題？其上市產(chǎn)品是否得到了市場的認(rèn)可？未來能否持續(xù)發(fā)力？
01、首創(chuàng)全合成化學(xué)技術(shù)，研發(fā)新一代抗生素
抗生素種類繁多，四環(huán)素作為一種廣譜抗生素，具有良好的抑菌和殺菌作用，因此飽受關(guān)注。此前的四環(huán)素主要是天然四環(huán)素和半合成四環(huán)素。天然四環(huán)素化學(xué)機構(gòu)不夠穩(wěn)定，易產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象；與天然四環(huán)素相比，半合成四環(huán)素抗菌效力更強，吸收性更好，臨床應(yīng)用更廣泛，但是由于“半合成”特性，潛在的化學(xué)修飾遭到限制，適用范圍較窄。
區(qū)別于天然四環(huán)素和半合成四環(huán)素，Andrew Myers博士及其科研團隊首創(chuàng)的全合成化學(xué)技術(shù)首次實現(xiàn)了從基本組成部分進行全合成，能夠合成和測試3000多種四環(huán)素化合物，克服了開發(fā)新型四環(huán)素的關(guān)鍵障礙。
Andrew Myers博士是國際知名的合成化學(xué)家，現(xiàn)任哈佛大學(xué)Amory Houghton化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)教授?；谏鲜鲅邪l(fā)成果，Andrew Myers博士于2006年聯(lián)合創(chuàng)立了Tetraphase。
憑借Andrew Myers博士的技術(shù)成果及廣泛的四環(huán)素庫，Tetraphase研發(fā)的新型抗生素不僅有助于解決細(xì)菌耐藥性問題，還具有在非抗生素治療領(lǐng)域的潛在用途，包括腫瘤學(xué)和炎癥性疾病。
在走過16年新藥研發(fā)漫漫長路后，Tetraphase成功利用其專有技術(shù)平臺將一款全合成四環(huán)素產(chǎn)品推入商業(yè)化階段，同時還擁有幾款全合成四環(huán)素候選產(chǎn)品。
02、第一種全合成氟環(huán)素抗菌劑，XERAVA抗菌效力顯著
XERAVA?(eravacycline)是一種新型全合成的氟化四環(huán)素類抗菌藥物，分別于2018年8月和9月獲得FDA和EC批準(zhǔn)，用于治療18歲及以上患者的復(fù)雜腹腔內(nèi)感染(cIAI)；且Tetraphase已經(jīng)于2021年在中國提交了NDA。
XERAVA對四環(huán)素核心結(jié)構(gòu)進行了化學(xué)修飾，對結(jié)構(gòu)修飾位點C7和C9的取代使其區(qū)別于任何天然或半合成四環(huán)素。試驗表明，與替加環(huán)素相比，XERAVA在體外對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌的效力高2至4倍，對大多數(shù)厭氧菌的效力高2至8倍。此外，2項關(guān)鍵臨床試驗報告顯示，XERAVA較少引發(fā)與胃腸道相關(guān)的不良反應(yīng)。
除了XERAVA，Tetraphase還有3種全合成四環(huán)素抗生素候選產(chǎn)品。
TP-271是一種全合成四環(huán)素抗生素，對與呼吸道感染相關(guān)的革蘭氏陰性和革蘭氏陽性病原體具有體外有效活性，獲得了FDA對靜脈注射和口服制劑的合格傳染病產(chǎn)品和快速通道指定，目前處于1期臨床階段。
TP-6076是一種全合成四環(huán)素抗生素，對多重耐藥革蘭氏陰性病原體具有體外有效活性，目前處于1期臨床階段。
TP- 2846是一種新型四環(huán)素抗白血病劑。臨床前數(shù)據(jù)表明TP-2846具有在白血病細(xì)胞中抑制線粒體翻譯并誘導(dǎo)生長停滯的潛力。
03、加入La Jolla，獲得發(fā)展新動能
Tetraphase在新藥研發(fā)上的實力使其獲得了資本的高度青睞，自成立以來，TetraPhase共完成了8輪融資，融資總額超2億美元。
但這不意味著Tetraphase從未擁有過資金壓力。XERAVA上市后，銷售業(yè)績慘淡，加上候選產(chǎn)品仍需投入高額研發(fā)資金，TetraPhase愈發(fā)難以為繼。
2020年6月，Tetraphase與生物制藥公司La Jolla Pharmaceutical Company(NASDAQ:LJPC，以下簡稱La Jolla ）簽訂最終合并協(xié)議，La Jolla以4300萬美元的前期現(xiàn)金和根據(jù)或有價值權(quán)支付的1600萬美元的潛在未來現(xiàn)金收購Tetraphase。
此前，生物制藥上市公司AcelRx和Melinta均參與了收購Tetraphase的公開競標(biāo)，并簽署了合并協(xié)議，但最終不敵La Jolla，紛紛失敗。三家生物制藥公司的爭相競標(biāo)證明了Tetraphase的潛在價值。
對于Tetraphase來說，加入La Jolla的決定，大大提升了其上市產(chǎn)品XERAVA的凈銷售額，從而獲得發(fā)展新動能。2019年，XERAVA全年凈銷售額僅為360萬美元。在La Jolla收購Tetraphase后，2021全年，XERAVA在美國的凈產(chǎn)品銷售額增長到1010萬美元，同比增長率為23%，比2019年增長180%。
站在La Jolla的角度，通過這次收購，La Jolla擴大了產(chǎn)品組合，增強了商業(yè)競爭優(yōu)勢。La Jolla 總裁兼首席執(zhí)行官 Larry Edwards表示，和Tetraphase的整合，使La Jolla增加了凈銷售額，并降低了運營成本。La Jolla雖然仍處于虧損狀態(tài)，但是虧損金額逐年降低，展現(xiàn)了巨大的盈利潛力。
La Jolla財報（數(shù)據(jù)來源：La Jolla官網(wǎng)）
從整體來看，這次合并實現(xiàn)了“1+1>2”的效果。
04、團隊營銷管理經(jīng)驗豐富，助力上市產(chǎn)品獲利
除了Tetraphase的四環(huán)素類抗菌藥物XERAVA，La Jolla還有一款在售產(chǎn)品——血管收縮劑GIAPREZA?（血管緊張素II），分別在2017年12月和2019年8月獲得了FDA和EC批準(zhǔn)，用于治療感染性或其他分布性休克成人的血壓。
生物制藥公司在前期更側(cè)重專業(yè)的生物醫(yī)藥知識，用于產(chǎn)品研發(fā)；后期則更側(cè)重于組織管理和市場推廣能力。作為一家擁有兩款上市產(chǎn)品的公司，La Jolla在這方面顯示出了與之匹配的團隊實力。
作為Tetraphase的首席執(zhí)行官，Larry Edwards擁有豐富的營銷和管理經(jīng)驗。在學(xué)歷方面，他擁有俄亥俄大學(xué)商業(yè)和醫(yī)療管理學(xué)士學(xué)位。在工作經(jīng)歷方面，在Tetraphase任職期間，他擔(dān)任過營銷副總裁、商業(yè)運營副總裁、首席商務(wù)官、首席運營官等職位。在加入Tetraphase前，他擔(dān)任過生物制藥公司Cubist Pharmaceuticals革蘭氏陰性特許經(jīng)營業(yè)務(wù)部門的高級營銷經(jīng)理，以及默克公司艱難梭菌和新傳染病產(chǎn)品全球營銷總監(jiān)。
在Tetraphase被La Jolla收購后，Larry Edwards成為了La Jolla的總裁、首席執(zhí)行官和董事會成員。而La Jolla的董事長由Kevin Tang擔(dān)任。
Kevin Tang自2014年來一直擔(dān)任La Jolla的董事長，他擁有經(jīng)營管理多家生物制藥公司的豐富經(jīng)驗。他曾在2002年創(chuàng)立了專注于生命科學(xué)的投資公司Tang Capital Management并擔(dān)任總裁；曾擔(dān)任制藥公司Odonate Therapeutics的董事長兼首席執(zhí)行官、制藥公司Heron Therapeutics的董事長、制藥公司Penwest Pharmaceuticals的董事（2010被Endo Pharmaceuticals收購）、生物技術(shù)公司Ardea Biosciences（2012年被AstraZeneca PLC收購）的董事、生物制藥公司Trimeris的董事。
Tetraphase采用全合成化學(xué)技術(shù)克服抗生素耐藥性問題，上市產(chǎn)品銷售情況良好、研發(fā)平臺實力強勁、新產(chǎn)品增長動力充足、領(lǐng)導(dǎo)團隊營銷管理經(jīng)驗豐富，多重因素助力Tetraphas保持穩(wěn)中向好的發(fā)展趨勢。