文|動(dòng)脈新醫(yī)藥

2018年，當(dāng)遠(yuǎn)大醫(yī)藥和鼎暉入局，斥資14億美元完成了對(duì)Sirtex的收購(gòu)后，核藥在國(guó)內(nèi)資本市場(chǎng)的關(guān)注度迅速提升。此后，中國(guó)多家傳統(tǒng)大藥企進(jìn)軍核藥市場(chǎng)，僅僅在2020年到2021年半年內(nèi)，先通醫(yī)藥就融資6億，投入核藥開(kāi)發(fā)。

國(guó)外巨頭拜耳、諾華、波士頓科學(xué)入局更早。拜耳2013年就完成了一起21億歐元的收購(gòu)，特別是2017到2018年兩年間，巨頭們動(dòng)作頻繁，相繼完成了數(shù)十億美元的大宗收購(gòu)。

他們很快得到了回報(bào)：近年來(lái)，治療用的放射性藥物相繼獲批上市，標(biāo)志性著治療性核藥崛起。諾華的Lutathera， 更可能成為突破10億美元銷售額的“重磅炸彈”級(jí)藥物。

相較之下，遠(yuǎn)大引進(jìn)的 Sirtex 公司的核心產(chǎn)品釔[90Y]微球注射液，今年2月初獲批落地中國(guó)，此時(shí)，距離它在海外上市已有20年。而之前十幾年，我國(guó)沒(méi)有一例放射性創(chuàng)新藥獲批上市。

可以預(yù)見(jiàn)，未來(lái)一段時(shí)間，國(guó)內(nèi)的核藥企業(yè)，將密集開(kāi)發(fā)國(guó)外已經(jīng)上市的產(chǎn)品。這些產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)，將面對(duì)一個(gè)什么樣的大環(huán)境？是行業(yè)最為關(guān)心的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。

我國(guó)的《放射性藥品管理辦法》1989年制定，距今已有30余年。雖然在2017年有所修訂，但是據(jù)業(yè)內(nèi)人士反饋，整體框架變化不大。此外，放射性藥物及其放射性原料的監(jiān)管涉及到藥監(jiān)、衛(wèi)健、生態(tài)環(huán)境、國(guó)防科工、交通、民航、海關(guān)等多個(gè)部門(mén)，但是監(jiān)管方式大多處于探索階段。

本質(zhì)上，“核藥”仍是一個(gè)很難完全市場(chǎng)化的行業(yè)。特別是現(xiàn)階段，當(dāng)市場(chǎng)化的企業(yè)進(jìn)入后，它會(huì)遇到一些難以想象的困難。

2021年3月，紐瑞特獲得了波士頓科學(xué)Y-90內(nèi)放療用玻璃微球在中國(guó)的開(kāi)發(fā)權(quán)。此前，這家公司，在開(kāi)發(fā)治療用放射性藥物時(shí)，已遍歷幾乎所有困難；他們做出了一些有益的嘗試，也積累的寶貴經(jīng)驗(yàn)。

以下是紐瑞特副總經(jīng)理葛強(qiáng)，在動(dòng)脈新醫(yī)藥線下沙龍活動(dòng)VB思享會(huì)上的真誠(chéng)分享：

他希望，后來(lái)者能夠少走彎路。他也相信，受到政策驅(qū)動(dòng)的核藥產(chǎn)業(yè)，一旦聚勢(shì)，在監(jiān)管層面有所突破，行業(yè)或?qū)⒂瓉?lái)真正的爆發(fā)。

01、創(chuàng)業(yè)6年，有3年在拿資質(zhì)

當(dāng)你進(jìn)入治療性核藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域后，你會(huì)發(fā)現(xiàn)門(mén)檻非常高。

我們有好幾個(gè)部門(mén)的工作職責(zé)涉及到放射性藥品相關(guān)資質(zhì)的辦理。首先，放射性藥品是具有放射性的，需要接受生態(tài)環(huán)境部門(mén)的監(jiān)管，拿到相應(yīng)的《輻射安全許可證》才能進(jìn)行操作。

創(chuàng)業(yè)的6年里，前3年，也就是2016年到2018年，我們主要都是在搞建設(shè)，辦理研發(fā)、生產(chǎn)所需的甲級(jí)資質(zhì)的《輻射安全許可證》。辦理取得了這張證以后，我們的研發(fā)團(tuán)隊(duì)才可以開(kāi)始做相關(guān)熱試驗(yàn)。

我國(guó)的法規(guī)將非密封放射性物質(zhì)使用場(chǎng)所分為甲級(jí)，乙級(jí)和丙級(jí)。而目前已經(jīng)上市的幾種治療用放射性藥物劑量大，在乙級(jí)場(chǎng)所是很難進(jìn)行生產(chǎn)操作的。

以釔-90玻璃微球?yàn)槔?，患者使用?guī)格大概是1~3個(gè)GBq，其說(shuō)明書(shū)中記載的生產(chǎn)規(guī)格是3~20個(gè)GPBq。20個(gè)GBq，也就是540毫居里，一批藥就要幾個(gè)居里，這在乙級(jí)場(chǎng)所就是很難操作的。

另外，我們非常熟悉的諾華公司的Lu-177-PSMA-617，已在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)進(jìn)口藥注冊(cè)，也就是在國(guó)外進(jìn)行標(biāo)記，運(yùn)到中國(guó)使用。它的使用規(guī)格是7.4GBq，200毫居；生產(chǎn)規(guī)格我不清楚，因?yàn)槲也恢浪呢浖芷?；假設(shè)它的貨架期只有一個(gè)半衰期的話，它的生產(chǎn)規(guī)格就要達(dá)到14.8個(gè)GBq，也就是說(shuō)，一個(gè)病人的生產(chǎn)劑量大概是400毫居里。

大多數(shù)放射性藥品生產(chǎn)的分裝、標(biāo)記等活動(dòng)屬于“簡(jiǎn)單操作”。按照我國(guó)對(duì)乙級(jí)場(chǎng)所的定義，執(zhí)行簡(jiǎn)單操作，按照日等效操作量計(jì)算出的實(shí)際最大操作量大概是一個(gè)居里。按每個(gè)病人的用量分裝，一瓶400毫居里，那么乙級(jí)場(chǎng)所每天就只能生產(chǎn)兩瓶。這兩瓶的產(chǎn)量里，至少質(zhì)檢要留一瓶，GMP還要求留樣，再留一瓶。這就意味著，乙級(jí)場(chǎng)所是不能滿足生產(chǎn)需求的。

所以你必須要有一個(gè)甲級(jí)資質(zhì)的場(chǎng)所來(lái)進(jìn)行生產(chǎn)。

這就對(duì)國(guó)內(nèi)治療用放射性藥物的研發(fā)資質(zhì)提出了很高的要求。在研發(fā)項(xiàng)目立項(xiàng)之前，就得先設(shè)想一下，臨床劑量到底是多少，應(yīng)該申請(qǐng)一個(gè)什么樣的場(chǎng)所來(lái)做試驗(yàn)。

當(dāng)然也有比較小的劑量，比如釔-90標(biāo)記的替伊莫單抗，使用規(guī)格只有20-30個(gè)毫居里，那么乙級(jí)場(chǎng)所應(yīng)該夠用。

但是對(duì)于釔-90玻璃微球、177Lu-DOTATATE、177Lu-PSMA-617這樣的產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，如果要在國(guó)內(nèi)做的話，甲級(jí)場(chǎng)所是必需的。

甲級(jí)場(chǎng)所有什么要求呢？首先要取得生產(chǎn)場(chǎng)所的所有權(quán)，就是說(shuō)你得有地，蓋房子，取得房產(chǎn)證明，然后招聘符合要求的核物理、放射化學(xué)、核醫(yī)學(xué)和輻射防護(hù)等相關(guān)專業(yè)的技術(shù)人員；此外，還要加工生產(chǎn)設(shè)備，研發(fā)完善相關(guān)工藝，國(guó)家才有可能發(fā)給你甲級(jí)資質(zhì)的《輻射安全許可證》。

當(dāng)然做研發(fā)，不一定非要取得相應(yīng)場(chǎng)所的《輻射安全許可證》。研發(fā)和生產(chǎn)活動(dòng)是可以外包的，但是目前承接外包的企業(yè)較少；如果不外包，還有一個(gè)選擇，和行業(yè)內(nèi)具備相關(guān)資質(zhì)的企業(yè)合作，例如，和中國(guó)同輻以及中國(guó)工程物理研究院核物理與化學(xué)研究所（簡(jiǎn)稱九院二所）合作。

目前我們已經(jīng)取得的《輻射安全許可證》包含一個(gè)甲級(jí)場(chǎng)所，兩個(gè)乙級(jí)場(chǎng)所，一個(gè)丙級(jí)場(chǎng)所的。但是，我們還要繼續(xù)增項(xiàng)，做更多的品種。放射性核素的運(yùn)輸資質(zhì)我們還沒(méi)拿到，這又需要到交通部門(mén)辦理。

02、北上廣深，目前沒(méi)有一家醫(yī)院介入科有資質(zhì)使用釔-90微球

上面所說(shuō)的只是眾多資質(zhì)門(mén)檻中的一個(gè)，只涉及到研發(fā)和生產(chǎn)環(huán)節(jié)。之后藥理、毒理研究、臨床研究都需要資質(zhì)。

放射性藥品臨床前安全性評(píng)價(jià)需要GLP資質(zhì)，同時(shí)，這個(gè)場(chǎng)所也是需要《輻射安全許可證》的。

目前我們國(guó)家只有兩個(gè)單位能承接這個(gè)工作，都是乙級(jí)場(chǎng)所，包含了很多核素。在進(jìn)行臨床前安全性評(píng)價(jià)工作前，需要確認(rèn)你要用的核素是否收載在他們的《輻射安全許可證》內(nèi)，劑量是否在范圍內(nèi)？據(jù)我了解，醫(yī)用同位素镥-177的研究是非常熱門(mén)的，如果現(xiàn)在去排隊(duì)的話，估計(jì)要排到2023年了。

另外就是醫(yī)院的使用資質(zhì)問(wèn)題。釔-90樹(shù)脂微球已經(jīng)獲批，可是又有多少醫(yī)院能用呢？目前，國(guó)內(nèi)幾個(gè)最大的城市，北上廣深目前沒(méi)有一家醫(yī)院的介入科有資質(zhì)能夠使用釔-90微球。目前全國(guó)醫(yī)院的介入科拿到釔-90微球使用資質(zhì)的，只有南京、武漢和杭州的幾家醫(yī)院。

為什么這么少呢？因?yàn)獒?90微球要在介入科室使用。核醫(yī)學(xué)科是有《輻射安全許可證》的，一般來(lái)說(shuō)，介入科擁有的《輻射安全許可證》只能操作射線裝置，不能操作非密封放射性藥物，現(xiàn)在介入科去辦理增項(xiàng)，需要走很多程序。

據(jù)我們了解，北京、上海市的生態(tài)環(huán)保局在核輻射相關(guān)資質(zhì)的頒發(fā)上，都是非常謹(jǐn)慎的。

當(dāng)下，我們一直在幫助醫(yī)院辦理釔-90微球的使用資質(zhì)，也體會(huì)到了我們作為第四方，去協(xié)調(diào)其他三方辦證是很困難的。

除此之外，在評(píng)審過(guò)程中還有很多的難題。比如，有些專家擔(dān)心灌注裝置會(huì)泄露，其實(shí)，國(guó)外用了這么多年并沒(méi)有因?yàn)楣苈穯?wèn)題導(dǎo)致微球泄露的相關(guān)的報(bào)道，但是專家仍然堅(jiān)持這個(gè)懷疑，如果泄露了怎么辦？是不是會(huì)產(chǎn)生液體的放射性廢物？是不是要修一個(gè)專門(mén)的下水道？

如果在介入室這么繁忙的地方修建專用排污管道，要停止造影，做土建施工是很難的，醫(yī)院收入會(huì)受損，而我們做藥品研發(fā)，可能幾年后藥品才能上市，如何彌補(bǔ)醫(yī)院的損失？這是很現(xiàn)實(shí)的問(wèn)題。

所以，我們看到核藥市場(chǎng)活躍，前景非常大；但是核醫(yī)學(xué)科和有資質(zhì)的介入科非常小，我們用到的核素在其輻安證的量又少之又少，這是放射性藥物發(fā)展的一個(gè)瓶頸。

03、北京的一場(chǎng)暴雨都可能會(huì)影響到核素的供應(yīng)

如果你要開(kāi)發(fā)放射性藥物，核素的供應(yīng)是一個(gè)關(guān)鍵。核素從哪里來(lái)，我想主要是四個(gè)渠道，一是反應(yīng)堆堆產(chǎn)同位素，第二個(gè)是用發(fā)生器生產(chǎn)，第三是用加速器生產(chǎn)，當(dāng)然還可以外購(gòu)。

國(guó)內(nèi)反應(yīng)堆都屬軍工單位，它雖然可以產(chǎn)核素，但是辦理核素轉(zhuǎn)出的時(shí)候，還是會(huì)遇到困難。

我們國(guó)家的很多核素目前依靠國(guó)外進(jìn)口。外購(gòu)雖然簡(jiǎn)單，但是它的穩(wěn)定供應(yīng)受到很多因素的影響。疫情以后，我們國(guó)內(nèi)絕大多數(shù)城市已經(jīng)跟國(guó)外斷航了，即使北京、上海等大城市還有通航，但是飛機(jī)數(shù)量也非常少。

國(guó)際安全局勢(shì)也會(huì)影響到核素的供應(yīng)。烏克蘭局勢(shì)緊張，領(lǐng)空關(guān)閉，我已經(jīng)開(kāi)始擔(dān)心我們下個(gè)月（3月）的核素怎么運(yùn)過(guò)來(lái)了。原有的航線關(guān)閉，航空公司重新申請(qǐng)航線又要等多久？是個(gè)未知數(shù)。

北京一些大型活動(dòng)，甚至是一場(chǎng)暴雨，都可能會(huì)影響短半衰期核素的供應(yīng)。

如果有志于做一個(gè)大型的治療用放射性藥物生產(chǎn)企業(yè)，最好自己掌握核素資源，比如說(shuō)我們?cè)谧鲠?90微球，我們就自己建了一條鍶釔分離的生產(chǎn)線，今年要做到產(chǎn)業(yè)化。

所以在入行的的時(shí)候，要想好你的核素從哪里來(lái)，核素分離過(guò)程的技術(shù)資料從哪里來(lái)，你不過(guò)這個(gè)關(guān)口，就過(guò)不了CDE的審批。如果想用加速器來(lái)生產(chǎn)核素，你可能你得好好想想買誰(shuí)的加速器，取得什么等級(jí)的《輻射安全許可證》，還要考慮建一個(gè)運(yùn)營(yíng)維護(hù)團(tuán)隊(duì)。

總的來(lái)說(shuō)，目前國(guó)內(nèi)的治療用核素供應(yīng)是非常匱乏的，我們?cè)趧?chuàng)業(yè)過(guò)程中，還感受到了國(guó)內(nèi)行業(yè)配套不足，給創(chuàng)業(yè)者帶來(lái)的一些困難。

04、門(mén)檻雖高，市場(chǎng)廣闊

此外，還有人才和資金的門(mén)檻。一個(gè)初創(chuàng)的放射性藥物研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)要聚集核物理、輻射防護(hù)、放射化學(xué)、藥學(xué)、醫(yī)學(xué)的人才，其實(shí)是非常困難的，因?yàn)槲覀儑?guó)家高等教育的專業(yè)門(mén)類設(shè)置方面，擁有放射性藥物學(xué)科的院校非常少。

當(dāng)然資金的門(mén)檻也非常高。你如果想做一個(gè)治療用的放射藥物，你要算算它的劑量是多少，如果需要甲級(jí)場(chǎng)所的資質(zhì)，需要建房子，買設(shè)備，通過(guò)驗(yàn)收后做研發(fā)。這可能需要幾個(gè)億的資金。

放射藥物行業(yè)是一個(gè)重資產(chǎn)的行業(yè)。第一個(gè)重，體現(xiàn)在資金投入量非常大；第二個(gè)，它的設(shè)備真的是非常的重，常以幾十噸甚至上百噸計(jì)。

我們公司對(duì)外是非常開(kāi)放的，大家可以了解我們的平臺(tái)，用我們的資質(zhì)做一些實(shí)驗(yàn)。

雖然我剛才講了很多現(xiàn)實(shí)當(dāng)中的困難，但前景仍是備受看好的。特別是單抗藥物和免疫療法的快速發(fā)展，給放射性藥物的發(fā)展帶來(lái)了很廣闊的空間。

2021年印發(fā)的《醫(yī)用同位素中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃（2021-2035》，是國(guó)家八部委聯(lián)合正式發(fā)布的一項(xiàng)重量級(jí)的紅頭文件，為醫(yī)用同位素的供應(yīng)提供了保障。我們?cè)谄渲谐隽艘环萘?，?guī)劃里面提到了釔-90的供應(yīng)問(wèn)題，我想我們公司在今年的下半年就會(huì)在國(guó)內(nèi)實(shí)現(xiàn)釔-90的商業(yè)化供應(yīng)，不光供應(yīng)整個(gè)中國(guó)，還可以向整個(gè)亞太區(qū)域輸送中國(guó)產(chǎn)的釔-90。

前行道路上還有很多的困難，但是光明的前景吸引著我們，一定要克服現(xiàn)有的各種阻力。相信在不遠(yuǎn)的未來(lái)，國(guó)內(nèi)一定會(huì)有幾個(gè)治療用的放射性藥物上市，帶動(dòng)這個(gè)小眾行業(yè)的發(fā)展。