文|陳根
19世紀(jì)90年代，德國生理學(xué)家埃米爾·馮·貝林（Emil von Behring）提出，人體存在一種細(xì)胞，可以記住過去的感染，并當(dāng)再次遇到這種感染時產(chǎn)生抗體?；诖税l(fā)現(xiàn)，貝林在治療破傷風(fēng)和白喉方面獲得諾貝爾獎，被稱為“兒童的救星”，但在當(dāng)時，人們并沒有明確的發(fā)現(xiàn)證實貝林的想法。
終于，70年后，20世紀(jì)60年代，免疫學(xué)家發(fā)現(xiàn)，雞身上被輻射破壞的法氏囊（鳥類的主要免疫器官）缺乏產(chǎn)生抗體所需的特定細(xì)胞。這些細(xì)胞被稱為法氏囊源性細(xì)胞或B細(xì)胞。20世紀(jì)70年代中期，人們發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞在人類骨髓中形成，然后遷移到淋巴結(jié)或脾臟，而這正是70年前貝林所提出的細(xì)胞。
當(dāng)前，我們已經(jīng)知道，人在一生中會不斷地產(chǎn)生新的B細(xì)胞。人體含有大約100億個B細(xì)胞——如果把它們排成一排，相當(dāng)于100個足球場那么長。每個B細(xì)胞都含有受體，可以識別病毒表面不同類型的抗原形狀。并且，作為人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，現(xiàn)在，B細(xì)胞正在成為對抗新冠疫情的一把利劍，劍指新冠病毒的防控和治療。
扮演疫苗接種重要角色
眾所周知，B細(xì)胞是免疫細(xì)胞的重要組成部分。
具體來看，血液中有三種常見的細(xì)胞，分別是血常規(guī)化驗單里面的白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板。其中，白細(xì)胞就是免疫細(xì)胞，負(fù)責(zé)每天在血液中巡邏。如果發(fā)現(xiàn)異常情況，白細(xì)胞就會聚集起來，發(fā)起沖鋒，把異敵消滅。
而白細(xì)胞又可以細(xì)分為五種類型，根據(jù)占比排序，分別是嗜中性粒細(xì)胞，占50%～70%；淋巴細(xì)胞，占20%～40%；單核細(xì)胞，占3%～8%；嗜酸性粒細(xì)胞，占1%～5%，以及嗜堿性粒細(xì)胞，不超過1%。這些免疫細(xì)胞都是保護(hù)身體的戰(zhàn)士，像海軍、空軍、民兵一樣，有著不同的分工。
嗜中性粒細(xì)胞具有活躍的變形運動和吞噬功能，起著重要的防御作用。其吞噬的對象以細(xì)菌為主，也吞噬異物，主要參與非特異性免疫。嗜堿性粒細(xì)胞與人體的過敏反應(yīng)關(guān)系密切。嗜酸性粒細(xì)胞與寄生蟲感染、過敏等情況有關(guān)。
單核細(xì)胞經(jīng)常被稱為單核巨噬細(xì)胞，因為單核細(xì)胞在血液中停留2～3天后進(jìn)入組織中，成為巨噬細(xì)胞。單核巨噬細(xì)胞的吞噬能力非常強(qiáng)，可以吞噬體積很大的細(xì)菌和異物，它在特異性免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和調(diào)控中起關(guān)鍵作用。
淋巴細(xì)胞是免疫細(xì)胞中的特種兵，主要參與機(jī)體的特異性免疫，B細(xì)胞，就隸屬于淋巴細(xì)胞，與體液免疫有關(guān)。除了B細(xì)胞外，T細(xì)胞也隸屬于淋巴細(xì)胞，與細(xì)胞免疫有關(guān)。此外，血液中還有一類淋巴細(xì)胞，它們既不歸屬于B細(xì)胞，也不歸屬于T細(xì)胞，就是K細(xì)胞和NK細(xì)胞。
其中，作為免疫細(xì)胞的重要組成部分，B細(xì)胞在人體對抗新冠病毒的過程中發(fā)揮著不可替代的作用，我們接種疫苗以獲得免疫效力，就離不開B細(xì)胞的作用。
疫苗的本質(zhì)無外乎四個字，“以毒攻毒”。通過人為引入病毒抗原，利用人體自身免疫系統(tǒng)，對靶抗原進(jìn)行識別、免疫放大及記憶，進(jìn)而產(chǎn)生持久且特異的體液及細(xì)胞免疫。身體免疫系統(tǒng)初次跟疫苗相遇時，就會激活B漿細(xì)胞和T細(xì)胞。
疫苗引導(dǎo)的適應(yīng)性免疫的一個最重要的特征就是免疫反應(yīng)的效力隨著反復(fù)接觸抗原而顯著增強(qiáng)，而這一點在由B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答中表現(xiàn)的更為明顯——第二次遇到同種抗原時產(chǎn)生的抗體比第一次遇到時產(chǎn)生的抗體數(shù)量更多、平均親和力也更高，加強(qiáng)針就是基于這個特點而生。
當(dāng)B細(xì)胞接受抗原刺激后，便開始進(jìn)行一系列的增殖和分化，形成可以分泌抗體的效應(yīng)B細(xì)胞（也叫漿細(xì)胞，plasma cells，PC）。在這個過程中，有一小部分B細(xì)胞成為記憶B細(xì)胞（MBC），該細(xì)胞可以在體內(nèi)抗原消失數(shù)月乃至數(shù)十年以后，仍保持對抗原的記憶。當(dāng)同一種抗原再次進(jìn)入機(jī)體時，MBC就會迅速增殖、分化，形成大量的PC，繼而產(chǎn)生更強(qiáng)的特異性免疫反應(yīng)，及時將抗原清除。
并且，在初級免疫應(yīng)答的過程中，有一部分MBC在生發(fā)中心經(jīng)歷了體細(xì)胞高頻突變和親和力成熟，這通常使得它們比未突變的前體具有更高的抗原親和力，高親和力與MBC分化為PC的高效率協(xié)同作用，共同產(chǎn)生次級免疫應(yīng)答的高滴度。
B細(xì)胞誘導(dǎo)強(qiáng)效抗體
顯然，B細(xì)胞在疫苗接種中扮演重要角色，即產(chǎn)生抗體來對抗新冠病毒，現(xiàn)在，“超級免疫”謎底的揭開，進(jìn)一步展示了B細(xì)胞所發(fā)揮的重要作用，甚至給改善疫苗帶來了新的思路。
相關(guān)的發(fā)現(xiàn)，還要從一年多以前的一場實驗開始。2020年10月，紐約洛克菲勒大學(xué)（Rockefeller University）的病毒學(xué)家開始了為期一年的項目，試圖預(yù)測未來可能會出現(xiàn)哪些危險的新冠病毒變異株。
洛克菲勒的科學(xué)家希望創(chuàng)造一種人工新冠病毒刺突蛋白——病毒用來穿透細(xì)胞的蛋白質(zhì)——可以避開新冠病毒感染者血液中發(fā)現(xiàn)的已知保護(hù)性抗體。他們的目標(biāo)是找出這些中和抗體靶向刺突蛋白（新冠病毒用來感染細(xì)胞的蛋白）的部位，闡明人體攻擊新冠病毒的一個關(guān)鍵部分。
為此，研究團(tuán)隊將實驗室鑒定出的潛在問題突變與正在流行的病毒結(jié)合配對，用不會引發(fā)COVID-19的無害“假”病毒測試了他們的“弗蘭肯刺突”（Franken-spikes），終于成功發(fā)現(xiàn)一組具有20個突變組合的刺突蛋白變異體，它們使刺突蛋白對免疫系統(tǒng)可能攻擊的東西具有特別的韌性。
也就是說，變異體能完全抵御大部分（非全部）既往感染者或疫苗接種者體內(nèi)產(chǎn)生的中和抗體?？梢哉f，這個刺突蛋白變異體對免疫攻擊的抗性超過了自然出現(xiàn)的任何已知變異株。然而，從新冠疫情康復(fù)后幾個月再打疫苗的人，其體內(nèi)的抗體卻能使這個刺突蛋白變異體失效。
這些人的抗體甚至能抑制其他類型的冠狀病毒。這種“超級免疫”的背后機(jī)制成為新的謎題。終于，在混合免疫的人身上，研究人員得到了答案。對具有混合免疫的人群開展的初步研究后，研究人員發(fā)現(xiàn)，相比從未感染過新冠病毒的人來說，這些人的血清（血液中含抗體的部分）更擅于中和能免疫逃逸的變異株。
根據(jù)研究結(jié)果，混合免疫至少有部分來自免疫系統(tǒng)的記憶B細(xì)胞。感染或接種疫苗后產(chǎn)生的大量抗體來自名為漿母細(xì)胞的短壽命細(xì)胞，當(dāng)這些細(xì)胞慢慢死亡后，抗體水平也會下降。一旦漿母細(xì)胞全部消失，抗體的主要來源就成了更稀少的記憶B細(xì)胞——這類細(xì)胞通過感染或接種疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生。而這種長壽命的記憶B細(xì)胞中，有一些能產(chǎn)生比漿母細(xì)胞更高質(zhì)量的抗體。
洛克菲勒大學(xué)的免疫學(xué)家Michel Nussenzweig表示，這是因為它們會在淋巴結(jié)這種器官中不斷變化，獲得突變，從而能與刺突蛋白更緊密地結(jié)合。當(dāng)新冠康復(fù)者再次遇到新冠病毒的刺突蛋白時，這些細(xì)胞就會增殖，產(chǎn)生更多的強(qiáng)效抗體。
B細(xì)胞的進(jìn)化
在一層層的研究下，除了認(rèn)識到B細(xì)胞在疫苗接種中誘導(dǎo)抗體的重要作用，混合免疫導(dǎo)致B細(xì)胞誘導(dǎo)抗體的不同有效性也漸漸浮出水面。
并且，為了進(jìn)一步獲得強(qiáng)效抗體，研究人員又對感染和疫苗產(chǎn)生的記憶B細(xì)胞的差異，以及它們所產(chǎn)生的抗體差異進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，兩種應(yīng)答都會產(chǎn)生記憶B細(xì)胞，這些B細(xì)胞又會產(chǎn)生不斷變強(qiáng)的抗體，但研究人員認(rèn)為感染者的程度更劇烈一些。
具體來看，研究團(tuán)隊在受試者感染后和打完疫苗后的不同時間點分離了上百個記憶B細(xì)胞，每個都能產(chǎn)生一種獨特抗體。自然感染產(chǎn)生的抗體在感染后一年內(nèi)的效力和靶向的變異株范圍都會持續(xù)增加；而打疫苗產(chǎn)生的抗體，絕大部分似乎在第二針打完幾周后就不再有變化。
其中，與打mRNA疫苗相比，感染會誘導(dǎo)產(chǎn)生一個抗體池，靶向刺突蛋白的不同區(qū)域，從而均衡識別各種變異株。換言之，自然感染似乎會導(dǎo)致記憶B細(xì)胞不斷進(jìn)化，這意味著它們產(chǎn)生的抗體更有可能抵御新變種病毒。結(jié)果證實：感染后不斷變化的記憶B細(xì)胞也比打疫苗產(chǎn)生的記憶B細(xì)胞更能抑制那些會免疫逃逸的變異株，比如Beta和Delta。
而在諸多的疫苗技術(shù)中，又有證據(jù)顯示，mRNA疫苗比其他疫苗更能保持了記憶B細(xì)胞庫的整體多樣性，引發(fā)針對新冠病毒的記憶B細(xì)胞反應(yīng)。用Sony全自動流式細(xì)胞分選儀對不同時間點RBD特異性記憶B細(xì)胞進(jìn)行了單克隆分選并培養(yǎng)。從4個S-CoV、4個M-CoV和 3 個navie個體中獲得了2452個VH 序列，接種疫苗前RBD特異性MBC占每個供體總VH序列的13-34%。
接種后盡管MBC數(shù)量大幅增加，但疫苗激活的MBC沒有顯示出進(jìn)一步的克隆優(yōu)勢并保持了記憶B細(xì)胞庫的整體多樣性。VH突變數(shù)在接種后顯著增加，表明一部分成熟的、預(yù)先存在的MBC在疫苗接種后被選擇性動員并隨著時間的推移而持續(xù)存在。
簡單來說，因為盡管B細(xì)胞本身不會與病毒結(jié)合，但當(dāng)它們發(fā)現(xiàn)威脅時，可以變成漿細(xì)胞。這些漿細(xì)胞產(chǎn)生的抗體指向與原B細(xì)胞相同的病毒抗原。多樣性較低的B細(xì)胞池意味著能夠中和病毒的抗體更少。
此外，研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)，與沒有感染史的疫苗接種者相比，有混合免疫的人可以持續(xù)產(chǎn)生更高水平的抗體，這一時間可維持7個月。哈佛醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)家Duane Wesemann領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊報道，有混合免疫的人，其抗體水平也更穩(wěn)定。
新冠病毒向免疫學(xué)家說明了一件事，擁有更多樣化B細(xì)胞的人更有能力抵御新的病原體，特別是不斷進(jìn)化的新冠病毒變體。華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Washington University School of Medicine）病理學(xué)和免疫學(xué)副教授阿里·埃勒貝迪（Ali Ellebedy）說：“每個人都有不同的B細(xì)胞庫，它們可以對任何感染作出反應(yīng)。即使你有兄弟姐妹，他們也會有不同的B細(xì)胞反應(yīng)。”
無疑，新冠病毒提供了一個獨特的機(jī)會，通過觀察記憶B細(xì)胞如何隨著時間做出反應(yīng)，比較針對同一病毒的不同疫苗技術(shù)，試圖了解是什么導(dǎo)致了最持久和有效的免疫反應(yīng)。畢竟，到目前為止，mRNA疫苗，如輝瑞（Pfizer）和BioNTech、莫德納（Moderna）和諾華（Novartis）生產(chǎn)的那些疫苗，似乎表現(xiàn)最好，但研究人員仍在試圖弄清楚確切的原因。
現(xiàn)在，科學(xué)家們正在研究我們是否可以調(diào)整疫苗體系，當(dāng)前所流行的序貫接種正是基于此的產(chǎn)物。知道如何最好地激活我們的免疫系統(tǒng)，將在發(fā)揮巨大的作用，使醫(yī)療系統(tǒng)在下一次大流行爆發(fā)時能夠迅速做出反應(yīng)，并降低死亡率。新冠疫情還在繼續(xù)，沒有人知道，接下來還將發(fā)生什么，唯有科學(xué)地了解病毒的感染和傳播，才能幫助我們更好的對抗疫情。