文|陳根
19世紀90年代，德國生理學家埃米爾·馮·貝林（Emil von Behring）提出，人體存在一種細胞，可以記住過去的感染，并當再次遇到這種感染時產(chǎn)生抗體?；诖税l(fā)現(xiàn)，貝林在治療破傷風和白喉方面獲得諾貝爾獎，被稱為“兒童的救星”，但在當時，人們并沒有明確的發(fā)現(xiàn)證實貝林的想法。
終于，70年后，20世紀60年代，免疫學家發(fā)現(xiàn)，雞身上被輻射破壞的法氏囊（鳥類的主要免疫器官）缺乏產(chǎn)生抗體所需的特定細胞。這些細胞被稱為法氏囊源性細胞或B細胞。20世紀70年代中期，人們發(fā)現(xiàn)這些細胞在人類骨髓中形成，然后遷移到淋巴結(jié)或脾臟，而這正是70年前貝林所提出的細胞。
當前，我們已經(jīng)知道，人在一生中會不斷地產(chǎn)生新的B細胞。人體含有大約100億個B細胞——如果把它們排成一排，相當于100個足球場那么長。每個B細胞都含有受體，可以識別病毒表面不同類型的抗原形狀。并且，作為人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，現(xiàn)在，B細胞正在成為對抗新冠疫情的一把利劍，劍指新冠病毒的防控和治療。
扮演疫苗接種重要角色
眾所周知，B細胞是免疫細胞的重要組成部分。
具體來看，血液中有三種常見的細胞，分別是血常規(guī)化驗單里面的白細胞、紅細胞和血小板。其中，白細胞就是免疫細胞，負責每天在血液中巡邏。如果發(fā)現(xiàn)異常情況，白細胞就會聚集起來，發(fā)起沖鋒，把異敵消滅。
而白細胞又可以細分為五種類型，根據(jù)占比排序，分別是嗜中性粒細胞，占50%～70%；淋巴細胞，占20%～40%；單核細胞，占3%～8%；嗜酸性粒細胞，占1%～5%，以及嗜堿性粒細胞，不超過1%。這些免疫細胞都是保護身體的戰(zhàn)士，像海軍、空軍、民兵一樣，有著不同的分工。
嗜中性粒細胞具有活躍的變形運動和吞噬功能，起著重要的防御作用。其吞噬的對象以細菌為主，也吞噬異物，主要參與非特異性免疫。嗜堿性粒細胞與人體的過敏反應關(guān)系密切。嗜酸性粒細胞與寄生蟲感染、過敏等情況有關(guān)。
單核細胞經(jīng)常被稱為單核巨噬細胞，因為單核細胞在血液中停留2～3天后進入組織中，成為巨噬細胞。單核巨噬細胞的吞噬能力非常強，可以吞噬體積很大的細菌和異物，它在特異性免疫應答的誘導和調(diào)控中起關(guān)鍵作用。
淋巴細胞是免疫細胞中的特種兵，主要參與機體的特異性免疫，B細胞，就隸屬于淋巴細胞，與體液免疫有關(guān)。除了B細胞外，T細胞也隸屬于淋巴細胞，與細胞免疫有關(guān)。此外，血液中還有一類淋巴細胞，它們既不歸屬于B細胞，也不歸屬于T細胞，就是K細胞和NK細胞。
其中，作為免疫細胞的重要組成部分，B細胞在人體對抗新冠病毒的過程中發(fā)揮著不可替代的作用，我們接種疫苗以獲得免疫效力，就離不開B細胞的作用。
疫苗的本質(zhì)無外乎四個字，“以毒攻毒”。通過人為引入病毒抗原，利用人體自身免疫系統(tǒng)，對靶抗原進行識別、免疫放大及記憶，進而產(chǎn)生持久且特異的體液及細胞免疫。身體免疫系統(tǒng)初次跟疫苗相遇時，就會激活B漿細胞和T細胞。
疫苗引導的適應性免疫的一個最重要的特征就是免疫反應的效力隨著反復接觸抗原而顯著增強，而這一點在由B細胞介導的體液免疫應答中表現(xiàn)的更為明顯——第二次遇到同種抗原時產(chǎn)生的抗體比第一次遇到時產(chǎn)生的抗體數(shù)量更多、平均親和力也更高，加強針就是基于這個特點而生。
當B細胞接受抗原刺激后，便開始進行一系列的增殖和分化，形成可以分泌抗體的效應B細胞（也叫漿細胞，plasma cells，PC）。在這個過程中，有一小部分B細胞成為記憶B細胞（MBC），該細胞可以在體內(nèi)抗原消失數(shù)月乃至數(shù)十年以后，仍保持對抗原的記憶。當同一種抗原再次進入機體時，MBC就會迅速增殖、分化，形成大量的PC，繼而產(chǎn)生更強的特異性免疫反應，及時將抗原清除。
并且，在初級免疫應答的過程中，有一部分MBC在生發(fā)中心經(jīng)歷了體細胞高頻突變和親和力成熟，這通常使得它們比未突變的前體具有更高的抗原親和力，高親和力與MBC分化為PC的高效率協(xié)同作用，共同產(chǎn)生次級免疫應答的高滴度。
B細胞誘導強效抗體
顯然，B細胞在疫苗接種中扮演重要角色，即產(chǎn)生抗體來對抗新冠病毒，現(xiàn)在，“超級免疫”謎底的揭開，進一步展示了B細胞所發(fā)揮的重要作用，甚至給改善疫苗帶來了新的思路。
相關(guān)的發(fā)現(xiàn)，還要從一年多以前的一場實驗開始。2020年10月，紐約洛克菲勒大學（Rockefeller University）的病毒學家開始了為期一年的項目，試圖預測未來可能會出現(xiàn)哪些危險的新冠病毒變異株。
洛克菲勒的科學家希望創(chuàng)造一種人工新冠病毒刺突蛋白——病毒用來穿透細胞的蛋白質(zhì)——可以避開新冠病毒感染者血液中發(fā)現(xiàn)的已知保護性抗體。他們的目標是找出這些中和抗體靶向刺突蛋白（新冠病毒用來感染細胞的蛋白）的部位，闡明人體攻擊新冠病毒的一個關(guān)鍵部分。
為此，研究團隊將實驗室鑒定出的潛在問題突變與正在流行的病毒結(jié)合配對，用不會引發(fā)COVID-19的無害“假”病毒測試了他們的“弗蘭肯刺突”（Franken-spikes），終于成功發(fā)現(xiàn)一組具有20個突變組合的刺突蛋白變異體，它們使刺突蛋白對免疫系統(tǒng)可能攻擊的東西具有特別的韌性。
也就是說，變異體能完全抵御大部分（非全部）既往感染者或疫苗接種者體內(nèi)產(chǎn)生的中和抗體?？梢哉f，這個刺突蛋白變異體對免疫攻擊的抗性超過了自然出現(xiàn)的任何已知變異株。然而，從新冠疫情康復后幾個月再打疫苗的人，其體內(nèi)的抗體卻能使這個刺突蛋白變異體失效。
這些人的抗體甚至能抑制其他類型的冠狀病毒。這種“超級免疫”的背后機制成為新的謎題。終于，在混合免疫的人身上，研究人員得到了答案。對具有混合免疫的人群開展的初步研究后，研究人員發(fā)現(xiàn)，相比從未感染過新冠病毒的人來說，這些人的血清（血液中含抗體的部分）更擅于中和能免疫逃逸的變異株。
根據(jù)研究結(jié)果，混合免疫至少有部分來自免疫系統(tǒng)的記憶B細胞。感染或接種疫苗后產(chǎn)生的大量抗體來自名為漿母細胞的短壽命細胞，當這些細胞慢慢死亡后，抗體水平也會下降。一旦漿母細胞全部消失，抗體的主要來源就成了更稀少的記憶B細胞——這類細胞通過感染或接種疫苗誘導產(chǎn)生。而這種長壽命的記憶B細胞中，有一些能產(chǎn)生比漿母細胞更高質(zhì)量的抗體。
洛克菲勒大學的免疫學家Michel Nussenzweig表示，這是因為它們會在淋巴結(jié)這種器官中不斷變化，獲得突變，從而能與刺突蛋白更緊密地結(jié)合。當新冠康復者再次遇到新冠病毒的刺突蛋白時，這些細胞就會增殖，產(chǎn)生更多的強效抗體。
B細胞的進化
在一層層的研究下，除了認識到B細胞在疫苗接種中誘導抗體的重要作用，混合免疫導致B細胞誘導抗體的不同有效性也漸漸浮出水面。
并且，為了進一步獲得強效抗體，研究人員又對感染和疫苗產(chǎn)生的記憶B細胞的差異，以及它們所產(chǎn)生的抗體差異進行了比較。結(jié)果顯示，兩種應答都會產(chǎn)生記憶B細胞，這些B細胞又會產(chǎn)生不斷變強的抗體，但研究人員認為感染者的程度更劇烈一些。
具體來看，研究團隊在受試者感染后和打完疫苗后的不同時間點分離了上百個記憶B細胞，每個都能產(chǎn)生一種獨特抗體。自然感染產(chǎn)生的抗體在感染后一年內(nèi)的效力和靶向的變異株范圍都會持續(xù)增加；而打疫苗產(chǎn)生的抗體，絕大部分似乎在第二針打完幾周后就不再有變化。
其中，與打mRNA疫苗相比，感染會誘導產(chǎn)生一個抗體池，靶向刺突蛋白的不同區(qū)域，從而均衡識別各種變異株。換言之，自然感染似乎會導致記憶B細胞不斷進化，這意味著它們產(chǎn)生的抗體更有可能抵御新變種病毒。結(jié)果證實：感染后不斷變化的記憶B細胞也比打疫苗產(chǎn)生的記憶B細胞更能抑制那些會免疫逃逸的變異株，比如Beta和Delta。
而在諸多的疫苗技術(shù)中，又有證據(jù)顯示，mRNA疫苗比其他疫苗更能保持了記憶B細胞庫的整體多樣性，引發(fā)針對新冠病毒的記憶B細胞反應。用Sony全自動流式細胞分選儀對不同時間點RBD特異性記憶B細胞進行了單克隆分選并培養(yǎng)。從4個S-CoV、4個M-CoV和 3 個navie個體中獲得了2452個VH 序列，接種疫苗前RBD特異性MBC占每個供體總VH序列的13-34%。
接種后盡管MBC數(shù)量大幅增加，但疫苗激活的MBC沒有顯示出進一步的克隆優(yōu)勢并保持了記憶B細胞庫的整體多樣性。VH突變數(shù)在接種后顯著增加，表明一部分成熟的、預先存在的MBC在疫苗接種后被選擇性動員并隨著時間的推移而持續(xù)存在。
簡單來說，因為盡管B細胞本身不會與病毒結(jié)合，但當它們發(fā)現(xiàn)威脅時，可以變成漿細胞。這些漿細胞產(chǎn)生的抗體指向與原B細胞相同的病毒抗原。多樣性較低的B細胞池意味著能夠中和病毒的抗體更少。
此外，研究團隊還發(fā)現(xiàn)，與沒有感染史的疫苗接種者相比，有混合免疫的人可以持續(xù)產(chǎn)生更高水平的抗體，這一時間可維持7個月。哈佛醫(yī)學院免疫學家Duane Wesemann領(lǐng)導的研究團隊報道，有混合免疫的人，其抗體水平也更穩(wěn)定。
新冠病毒向免疫學家說明了一件事，擁有更多樣化B細胞的人更有能力抵御新的病原體，特別是不斷進化的新冠病毒變體。華盛頓大學醫(yī)學院（Washington University School of Medicine）病理學和免疫學副教授阿里·埃勒貝迪（Ali Ellebedy）說：“每個人都有不同的B細胞庫，它們可以對任何感染作出反應。即使你有兄弟姐妹，他們也會有不同的B細胞反應。”
無疑，新冠病毒提供了一個獨特的機會，通過觀察記憶B細胞如何隨著時間做出反應，比較針對同一病毒的不同疫苗技術(shù)，試圖了解是什么導致了最持久和有效的免疫反應。畢竟，到目前為止，mRNA疫苗，如輝瑞（Pfizer）和BioNTech、莫德納（Moderna）和諾華（Novartis）生產(chǎn)的那些疫苗，似乎表現(xiàn)最好，但研究人員仍在試圖弄清楚確切的原因。
現(xiàn)在，科學家們正在研究我們是否可以調(diào)整疫苗體系，當前所流行的序貫接種正是基于此的產(chǎn)物。知道如何最好地激活我們的免疫系統(tǒng)，將在發(fā)揮巨大的作用，使醫(yī)療系統(tǒng)在下一次大流行爆發(fā)時能夠迅速做出反應，并降低死亡率。新冠疫情還在繼續(xù)，沒有人知道，接下來還將發(fā)生什么，唯有科學地了解病毒的感染和傳播，才能幫助我們更好的對抗疫情。