文|財(cái)健道 尹莉娜
編輯|楊中旭
2月18日，港股上市企業(yè)榮昌生物（09995.HK）更新了其科創(chuàng)板IPO的招股書注冊(cè)稿，其中包括其ADC藥物維迪西妥單抗與美國(guó)FDA（美國(guó)藥監(jiān)局）溝通的進(jìn)展。
對(duì)于這家由煙臺(tái)傳統(tǒng)中藥企業(yè)榮昌制藥“輸血”十多年，與海歸科學(xué)家房健民共同潛心培養(yǎng)起來的Biotech公司而言，維迪西妥單抗是其押注下一代腫瘤與免疫療法ADC賽道的拳頭產(chǎn)品，并以26億美元的高價(jià)license-out美國(guó)ADC巨頭Seagen，成為國(guó)產(chǎn)ADC海外授權(quán)第一例。
如果把PD-1單抗比作一顆精準(zhǔn)發(fā)射的子彈，那么ADC藥物，就好比在這顆子彈表面涂上劇毒，威力自然也將放大數(shù)倍。國(guó)外另一款A(yù)DC藥物L(fēng)onca，在針對(duì)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的治療中，成功讓花費(fèi)數(shù)十億美金接受CAR-T細(xì)胞治療失敗后的患者，病情得到有效改善，重燃了對(duì)生命的希望。
但在10天前，中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)剛剛遭受了一場(chǎng)背后煎熬的“集體低潮”。
另一“港股18A公司”信達(dá)生物，其PD-1產(chǎn)品信迪利單抗作為首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1赴美上市，遭到美國(guó)藥監(jiān)局腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（FDA-ODAC）專家14：1的壓倒性反對(duì)。
在國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)創(chuàng)新藥內(nèi)卷激烈、一上市就要“膝斬”“腳踝斬”進(jìn)國(guó)談的大環(huán)境下，僅憑國(guó)內(nèi)市場(chǎng)收入，遠(yuǎn)無法支撐一家新藥企業(yè)“車輪式”的燒錢投入現(xiàn)狀。信達(dá)出海受挫，給所有在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)“吃不飽”，盼望著出?！百嵜涝钡纳镝t(yī)藥企業(yè)，敲響了警鐘。
事后，榮昌生物的首席醫(yī)學(xué)官何如意對(duì)外表示：“如果藥品有臨床價(jià)值，能夠滿足未被滿足的臨床需求，即使臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)都來自中國(guó)，去申報(bào)美國(guó)FDA仍然是可行的。”
一片愁云慘淡的本土新藥市場(chǎng)，的確需要有人站出來振臂提氣。而何如意在“下?！敝埃诿绹?guó)FDA工作逾17年，歸國(guó)后還曾任中國(guó)藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）的首席科學(xué)家，深諳中美兩國(guó)在新藥審批、臨床試驗(yàn)要求上的差與池。
但他沒有表明的是，榮昌生物的拳頭產(chǎn)品ADC藥物維迪西妥單抗，是否會(huì)像信迪利單抗一樣，需要補(bǔ)充做“頭對(duì)頭試驗(yàn)”，方能拿到在美上市的許可券？
這個(gè)問題的背后，是中美業(yè)界所共同關(guān)注的——不僅“信達(dá)們”想知道，同樣走在“仿創(chuàng)追趕”的道路上，繼PD-1之后，下一代腫瘤治療技術(shù)（如ADC、CAR-T）出海前景如何？國(guó)外數(shù)家“禮來們”也在琢磨，這些年費(fèi)錢費(fèi)力從中國(guó)引進(jìn)的創(chuàng)新藥項(xiàng)目，還值得在美國(guó)市場(chǎng)繼續(xù)投入嗎？
01 榮昌生物維迪西妥單抗，26億美金開啟ADC出海第一例
2014年，全球首款PD-1獲批上市；2019年，首款國(guó)產(chǎn)PD-1面世，國(guó)內(nèi)企業(yè)僅用5年時(shí)間實(shí)現(xiàn)了技術(shù)“跟隨”。
而榮昌生物的維迪西妥單抗，也是我國(guó)首款國(guó)產(chǎn)ADC藥物的獲批在2021年，卻比海外整整晚了21年時(shí)間（2000年全球首款A(yù)DC藥物上市）。
這是因?yàn)?，ADC藥物是繼化療藥物、小分子靶向藥、單抗藥物后的第四代腫瘤治療技術(shù)。而其復(fù)雜性，也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于PD-1等單抗藥物。
ADC藥物，就是在業(yè)界熟知的單體藥物基礎(chǔ)上，用某種特定的連接物（Linker），以特定方式將小分子細(xì)胞毒藥物（Payload）結(jié)合起來，從而達(dá)到1+1遠(yuǎn)大于2的效果。
如此一來，既能保持單抗藥物的高特異性，又不丟失小分子藥物的高活性，從而提高腫瘤藥物的靶向性、減少毒副作用。
如果將單抗藥物比作一顆精準(zhǔn)發(fā)射的子彈，那么ADC藥物所做的創(chuàng)新，就是為這顆子彈涂上劇毒，導(dǎo)致不僅其擊中之處的腫瘤細(xì)胞死亡，還能通過“毒藥”的擴(kuò)散殺死周圍的其他腫瘤細(xì)胞（醫(yī)學(xué)上稱為“旁觀者效應(yīng)”）。
那么，問題來了——要選擇什么樣的單抗，作用于哪一靶點(diǎn)，攜帶怎樣的Payload，用何種Linker，用什么方式聯(lián)結(jié)起來，才能發(fā)揮最穩(wěn)定且最好的效果呢？
失之毫厘，差之千里，這就是ADC這種明星藥物的研發(fā)“磨人”之處。
目前布局的十幾家本土藥企中，產(chǎn)品走在最前面的，是榮昌生物的維迪西妥單抗。其在本土ADC中最早上市，并且還有1項(xiàng)適應(yīng)癥已進(jìn)入上市審批（BLA），2項(xiàng)適應(yīng)癥正在進(jìn)行注冊(cè)性臨床試驗(yàn)，另有3款儲(chǔ)備產(chǎn)品已進(jìn)入臨床階段。
2021年6月，其第一款A(yù)DC藥物，也是公司的明星產(chǎn)品維迪西妥單抗獲NMPA（國(guó)家藥監(jiān)局）批準(zhǔn)上市，又在當(dāng)年12月順利進(jìn)入醫(yī)保，成功鞏固先發(fā)優(yōu)勢(shì)，像極了當(dāng)年醫(yī)保談判“先發(fā)降價(jià)”、次年產(chǎn)品銷售額遠(yuǎn)超第二名君實(shí)生物近13個(gè)億的信達(dá)生物。
但即便如此，如同當(dāng)年“第一批吃到螃蟹”的信達(dá)一樣，僅憑國(guó)內(nèi)市場(chǎng)顯然無法滿足榮昌收回源源不斷投入的研發(fā)成本。據(jù)榮昌生物預(yù)計(jì)，維迪西妥單抗2022年銷售額為4-5億元。而隨著對(duì)新適應(yīng)癥的開發(fā)和產(chǎn)能的擴(kuò)建等，其資金投入還將不斷擴(kuò)大。
海外市場(chǎng)，成為榮昌生物的必爭(zhēng)之地。
好消息是，維迪西妥單抗獲得了FDA突破性療法認(rèn)證，還以總計(jì)26億美元的高價(jià)license-out美國(guó)ADC藥物Seagen，成為國(guó)產(chǎn)ADC海外授權(quán)第一例。
但在研發(fā)進(jìn)展上，根據(jù)榮昌生物不久前（2月18日）更新的科創(chuàng)板招股書注冊(cè)稿，Seagen在2月14日與美國(guó)FDA開展了討論，“美國(guó)FDA同意了維迪西妥單抗用于治療尿路上皮癌的II期注冊(cè)性臨床試驗(yàn)方案，目前該項(xiàng)試驗(yàn)處于全球臨床中心啟動(dòng)準(zhǔn)備階段，公司預(yù)計(jì)將于2022年4月份完成首例患者入組?！?/p>
若根據(jù)此次信達(dá)生物ODAC會(huì)議釋放的信號(hào)來看，維迪西妥單抗很可能需要開展“頭對(duì)頭試驗(yàn)”，這是指在試驗(yàn)中將臨床上已經(jīng)使用的治療藥物作為對(duì)照組。
在腫瘤治療中，相比以化療為對(duì)照，與已上市的藥物（如K藥/O藥）開展“頭對(duì)頭試驗(yàn)”，意味著花費(fèi)的時(shí)間將大大延長(zhǎng)，資金投入也非同一量級(jí)。此前業(yè)內(nèi)猜測(cè)，補(bǔ)充頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)將耗費(fèi)信達(dá)生物至少數(shù)千萬美金，4-5年時(shí)間。
02 “頭對(duì)頭試驗(yàn)”成為赴美上市必需？
此前，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥成功出海的經(jīng)驗(yàn)并非為零。
在中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)飛速發(fā)展的十幾年里，百濟(jì)神州的BTK抑制劑澤布替尼，是迄今為止唯一一個(gè)成功敲開美國(guó)FDA大門獲批上市的國(guó)產(chǎn)抗癌藥。
但該藥物批準(zhǔn)時(shí)也未開展針對(duì)伊布替尼的“頭對(duì)頭試驗(yàn)”（百濟(jì)澤布替尼在美上市后，曾開展針對(duì)另一適應(yīng)癥華氏巨球蛋白血癥的“頭對(duì)頭試驗(yàn)”，但與首個(gè)適應(yīng)癥套細(xì)胞淋巴瘤獲批無關(guān)），由此產(chǎn)生一個(gè)疑問，“頭對(duì)頭試驗(yàn)”是否真的必需？
一位國(guó)內(nèi)頭部創(chuàng)新藥企業(yè)準(zhǔn)入人員告訴《財(cái)健道》，“有聲音認(rèn)為，F(xiàn)DA的評(píng)審規(guī)則變了，從澤布替尼到信迪利單抗，‘頭對(duì)頭試驗(yàn)’成為必須，但我對(duì)‘信達(dá)事件’的反思是，規(guī)則一直都很明確，‘頭對(duì)頭’不是關(guān)鍵，問題在于臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和最終結(jié)果都足夠有說服力，特別是要滿足FDA的各項(xiàng)要求?！?/p>
目前，這一點(diǎn)仍無法蓋棺定論。不過，回顧其上市前的臨床試驗(yàn)，盡管二者獲批前都未開展“頭對(duì)頭試驗(yàn)”，但澤布替尼與信達(dá)生物信迪利單抗的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)確實(shí)存在較多差異。
最基本的兩點(diǎn)——
一是前者開展了包括澳洲在內(nèi)的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，入組患者涵蓋多個(gè)不同人種人群，而后者僅在國(guó)內(nèi)開展實(shí)驗(yàn)，即單一人群患者。FDA認(rèn)為，這意味著其無法排除信迪利單抗可能由于環(huán)境、人種的差異等，導(dǎo)致存在劑量或不良反應(yīng)等的差別。
二是，后者的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)以無進(jìn)展生存期（PFS）為臨床終點(diǎn)，而FDA專家認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)以總生存期（OS）為臨床終點(diǎn)，OS才是最可靠的“金標(biāo)準(zhǔn)”。
在中國(guó)市場(chǎng)的監(jiān)管政策下，這樣的試驗(yàn)設(shè)計(jì)并無不妥。根據(jù)CDE于2019年發(fā)布的《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，“隨著治療手段的豐富，OS不斷延長(zhǎng)增加了評(píng)價(jià)難度，因此單獨(dú)PFS或PFS與OS共同終點(diǎn)可被接受作為初治晚期NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）注冊(cè)研究的主要終點(diǎn)?！?/p>
因而，目前所有已批的國(guó)產(chǎn)PD-1單抗的相關(guān)臨床終點(diǎn)都是PFS，但海外則不同，近年來美國(guó)批準(zhǔn)的NSCLC藥物基本都以O(shè)S終點(diǎn)為主。
國(guó)內(nèi)某知名腫瘤?？迫揍t(yī)院淋巴瘤教授告訴《財(cái)健道》，對(duì)于信達(dá)PD-1赴美上市遭到反對(duì)的結(jié)果，早有預(yù)期。此前在另一項(xiàng)小眾適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中，信達(dá)曾因“結(jié)果有效率和完全緩解率數(shù)據(jù)過高，數(shù)倍于行業(yè)認(rèn)知”而遭到業(yè)內(nèi)質(zhì)疑，“誰信呢？”
03 欲速則不達(dá)臨床試驗(yàn)合理合規(guī)是關(guān)鍵
換句話說，信達(dá)生物折戟FDA的原因可能在于，其過于著急想要拿到第一個(gè)在美上市的國(guó)產(chǎn)PD-1的批件，僅用國(guó)內(nèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)匆匆到美國(guó)過堂，而“忽略”了美國(guó)FDA對(duì)創(chuàng)新藥審批的多項(xiàng)要求。
回到榮昌生物的維迪西妥單抗。
豐碩創(chuàng)投研究總監(jiān)莫燦龍告訴《財(cái)健道》：“任何一款創(chuàng)新藥出海的成功與否，關(guān)鍵仍在于能否滿足未滿足的臨床需求。要做到這點(diǎn)，要么在同類產(chǎn)品中或某一細(xì)分適應(yīng)癥上，速度處于前沿；要么風(fēng)險(xiǎn)獲益比要優(yōu)于同類產(chǎn)品或現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法。簡(jiǎn)單說，要么快，要么好?！?。
所謂“快”與“好”，二者都是相對(duì)概念，需要對(duì)比同適應(yīng)癥的競(jìng)品來看。
維迪西妥單抗在美國(guó)瞄準(zhǔn)的首個(gè)適應(yīng)癥，是尿路上皮癌。
而在這一適應(yīng)癥上，美國(guó)FDA已于2019年12月批準(zhǔn)由安斯泰來/Seattle Genetics聯(lián)合開發(fā)的ADC藥物Enfortumab Vedotin（簡(jiǎn)稱“EV”）用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。
此項(xiàng)批準(zhǔn)所依據(jù)的臨床試驗(yàn)納入了125例患者，之前都接受了PD-1或PD-L1抑制劑和鉑類化療。試驗(yàn)結(jié)果表明，所有患者的客觀緩解率（ORR）為44%，完全緩釋率（CR）為12%，中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間（DOR）為7.6個(gè)月。
而根據(jù)2021年ASCO大會(huì)上公布的最新數(shù)據(jù)，榮昌生物目前開展的II期臨床研究RC48-C009，入組64例患者為接受過目前所有有效化療（包括吉西他濱、鉑類和紫杉醇類等）失敗的患者。接受RC48-ADC治療的ORR為50.0%，中位DOR為8.3個(gè)月。
若直接對(duì)比，會(huì)發(fā)現(xiàn)ORR和DOR2項(xiàng)關(guān)鍵試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)，榮昌生物ADC均優(yōu)于安斯泰來，但事實(shí)上，二者的試驗(yàn)區(qū)別有三：
一是，與信達(dá)的Orient-11一樣，榮昌生物的國(guó)內(nèi)試驗(yàn)未入組不同人種患者；二是其入組患者數(shù)量較少，僅為EV試驗(yàn)的1/2；三是EV試驗(yàn)入組患者均為已接受過PD-（L）1治療的患者，與榮昌生物的化療后患者相比，難度更大，也更符合倫理。
所謂符合倫理，即在有更好的治療方法時(shí)，應(yīng)當(dāng)為患者提供這一選擇，而非用更次的化療方案或安慰劑作為對(duì)照組，即使這些患者只是試驗(yàn)人群。
此次信達(dá)ODAC會(huì)議上，也有多個(gè)聲音明確提出相關(guān)質(zhì)疑。
有提問者對(duì)信達(dá)生物在美國(guó)的合作伙伴禮來（Eli Lilly）發(fā)出質(zhì)疑：“禮來對(duì)剝奪患者延長(zhǎng)總體生存期的治療的化療組感到滿意嗎？禮來進(jìn)行了多少次試驗(yàn)，剝奪了患者獲得已知生存優(yōu)勢(shì)的治療方法？”
一位在場(chǎng)專家也表示：“感到非常不舒服，因?yàn)橐阎煼梢愿纳埔荒暌陨系钠骄媛剩颊邊s沒有得到它?！?/p>
由此來看，榮昌生物ADC藥物開展國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)必不可少，并且合理、合規(guī)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和執(zhí)行十分關(guān)鍵。
04 靶點(diǎn)扎堆，同質(zhì)化設(shè)計(jì)國(guó)產(chǎn)ADC再陷PD-1式“內(nèi)卷困境”？
國(guó)產(chǎn)ADC藥物能否成功出海，歸根結(jié)底，考驗(yàn)的還是新藥研發(fā)和ADC技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的綜合實(shí)力。
莫燦龍向《財(cái)健道》表示，“截止2021年底，全球共有14款A(yù)DC藥物上市，我國(guó)只有1款國(guó)產(chǎn)的ADC藥物上市。毫不客氣地說，過去我國(guó)ADC藥物的發(fā)展程度是遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上國(guó)外的?！?/p>
據(jù)《財(cái)健道》不完全統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)有產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段的國(guó)產(chǎn)ADC藥物企業(yè)共13家。
這些公司ADC藥物的靶點(diǎn)設(shè)計(jì)基本集中在HER2和Trop2，其中進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的HER2靶向ADC共有17個(gè)，幾乎占據(jù)半壁江山；同時(shí)，布局Trop2靶點(diǎn)的ADC企業(yè)有11家。
不得不說，從PD-1到ADC，國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)靶點(diǎn)扎堆、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)同質(zhì)化的現(xiàn)象依然在上演。
某頭部機(jī)構(gòu)醫(yī)藥分析師表示，但對(duì)比分析國(guó)內(nèi)大部分ADC在研產(chǎn)品不難發(fā)現(xiàn)，其從單抗到linker、payload再到偶聯(lián)方式的選擇，都高度相似。即便已上市/進(jìn)入臨床后期的產(chǎn)品，也很難讓人眼前一亮?！暗獳DC藥物最大的魅力，正在于其結(jié)構(gòu)存在著無數(shù)種排列組合的可能，因此更有可能誕生天馬行空般的源頭創(chuàng)新?！?/p>
05 第一三共EnhertuADC界“天花板”煉成背后的啟示
在這方面，日本藥企第一三共以一款顛覆性ADC藥物提供了范例。
2019年，其開發(fā)的靶向HER2的ADC藥物Enhertu（Trastuzumab Deruxtecan，研發(fā)代碼DS-8201）獲批上市。而后被Fierce Pharma評(píng)為最受期待的十大新藥之首，并且被阿斯利康以69億美元的總金額引進(jìn)了在海外的商業(yè)化開發(fā)權(quán)益。
如同PD-1界的“K藥”一般，Enhertu在臨床療效、穩(wěn)定性、市場(chǎng)份額等各方面都成為ADC界的“天花板”。Evaluate Pharma曾預(yù)測(cè)，Enhertu在2024年的銷售額將達(dá)到20億美元。
由于療效突破顯著和適應(yīng)癥豐富，據(jù)《Nature》文章測(cè)算，2020年以前上市的10款A(yù)DC藥物，到2026年Enhertu（上圖中藍(lán)線代表Enhertu，其后期增速一騎絕塵）預(yù)計(jì)將以62億美元的銷售額位居第一位，占據(jù)約40%的市場(chǎng)份額。
這項(xiàng)藥物最突出的過人之處在于其獨(dú)有的linker技術(shù)，據(jù)報(bào)道，第一三共的研發(fā)團(tuán)隊(duì)當(dāng)時(shí)合成了上百種linker，不斷優(yōu)化篩選后，Enhertu每個(gè)抗體上所能結(jié)合的細(xì)胞毒藥物數(shù)量，史無前例地達(dá)到了8個(gè)。這為其帶來的威力好比，當(dāng)對(duì)手（其他ADC藥物）的槍膛里只有3-5顆、甚至1顆子彈時(shí)，Enhertu有8顆子彈。
而第一三共開始做布局ADC項(xiàng)目的研發(fā)，始于2010年，除了百里挑一的linker，其對(duì)payload和抗體的篩選同樣千錘百煉。到今天，經(jīng)過20多年的持續(xù)耕耘，第一三共在ADC方面的主要成功藥物也不過3款。其2021年發(fā)展計(jì)劃顯示，到2025年的未來5年里，第一三共預(yù)計(jì)將投入130億美金在這3款A(yù)DC藥物上，也就是說平均每款藥物每年將花費(fèi)8.6億美金，這尚不包括在2021年之前10年的研發(fā)投入。
這恰恰提示了，剎那迸發(fā)而千古流芳的“創(chuàng)新”，與日復(fù)一日卻不見天日的“積累”，就好比一枚硬幣的正反面。研發(fā)成功的“好運(yùn)氣”，只留給持續(xù)深耕的企業(yè)。
也正因如此，莫燦龍認(rèn)為，作為下一代腫瘤治療技術(shù)，ADC藥物的發(fā)展現(xiàn)在還不到見分曉的時(shí)刻?！半S著政策、資本和人才的持續(xù)加碼，ADC藥物的國(guó)內(nèi)外差距正急速縮小，處于快速追趕階段?！?/p>
如果把“照搬式”的Me-too藥物比作1.0階段，那么在跟仿的同時(shí)，能夠做出一些有臨床價(jià)值的改善（Me-better），或者在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)還未得到充分驗(yàn)證的靶點(diǎn)進(jìn)行嘗試（Me-faster），便可以稱為2.0階段。再進(jìn)一步發(fā)展，則是First-in-class級(jí)的“全球新”3.0階段。
當(dāng)前，國(guó)產(chǎn)ADC藥物正處于從1.0到2.0的追趕時(shí)期。
莫燦龍表示，國(guó)產(chǎn)ADC藥物的整體水平要想達(dá)到世界一流的水平，需要ADC藥物的整條產(chǎn)業(yè)鏈，包括藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、生產(chǎn)制造、臨床開發(fā)以及上市監(jiān)管等均發(fā)展成熟。
最后，盡管Enhertu已經(jīng)成為業(yè)界公認(rèn)最為創(chuàng)新的ADC產(chǎn)品，但其仍有自己的缺陷，就是不良反應(yīng)。
今年1月21日發(fā)表在《OncLive》的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，126位使用Enhertu的患者中，有85.6%發(fā)生了3級(jí)或3級(jí)以上不良反應(yīng)，而使用化療的患者中的發(fā)生率為56.5%。而在更早前的一項(xiàng)其他臨床研究中，還曾4例患者因間質(zhì)性肺炎不良反應(yīng)而致死的事件。
不良反應(yīng)的問題表明，行業(yè)“天花板”，也仍有被突破的空間，創(chuàng)新研發(fā)，就是不斷創(chuàng)造不可能。
參考文獻(xiàn)
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【3】創(chuàng)新藥研發(fā)專題系列——ADC：從模仿轉(zhuǎn)型創(chuàng)新之路，平安證券，2021.07.22
【4】手握8彈頭ADC“制導(dǎo)炸彈”，第一三共將如何布局中國(guó)腫瘤領(lǐng)域，E藥經(jīng)理人，2021.04.06