文|動脈網(wǎng)
11家企業(yè)完成融資，15筆融資事件，高瓴創(chuàng)投、紅杉資本中國基金、禮來亞洲基金、IDG資本重金押注，這是單細(xì)胞技術(shù)在2021年交出的融資成績單。
作為一個(gè)面世不久的新技術(shù)，這一成績十分亮眼。
2021年國內(nèi)單細(xì)胞技術(shù)企業(yè)融資情況（根據(jù)公開信息整理）
細(xì)胞是人體內(nèi)最小的功能單位。研究顯示，單個(gè)細(xì)胞基因表達(dá)與功能的異質(zhì)性決定發(fā)育中的細(xì)胞命運(yùn)，與疾病的致病機(jī)理息息相關(guān)。
傳統(tǒng)細(xì)胞研究是在大量細(xì)胞平均水平上對整個(gè)細(xì)胞群進(jìn)行組學(xué)分析，無法反映細(xì)胞的異質(zhì)性。單細(xì)胞技術(shù)對單個(gè)細(xì)胞進(jìn)行研究，能夠從更高分辨率和時(shí)空結(jié)構(gòu)上解碼生命，揭示細(xì)胞間的差異及其在微環(huán)境中的功能情況，可應(yīng)用腫瘤精準(zhǔn)診療、生殖遺傳健康、免疫系統(tǒng)疾病、感染性疾病等，推動精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)邁上更高的臺階。
2009年，首個(gè)單細(xì)胞RNA測序數(shù)據(jù)發(fā)布，全球單細(xì)胞賽道起航；2011年，首個(gè)單細(xì)胞DNA高通量測序數(shù)據(jù)發(fā)布；2013年，Nature雜志授予單細(xì)胞測序年度技術(shù)榮譽(yù)；2017年，“人類細(xì)胞圖譜計(jì)劃”正式公布，同時(shí)Nature特設(shè)單細(xì)胞?？?，提到“未來10年單細(xì)胞基因組學(xué)檢測將成為臨床的常規(guī)檢測項(xiàng)目”。
2019年，10X Genomics成功在納斯達(dá)克上市，催生全球單細(xì)胞技術(shù)熱潮；2020年，國內(nèi)單細(xì)胞產(chǎn)業(yè)化加速，?；萆锏膯渭?xì)胞圖像分析自動分離儀，經(jīng)湖南省藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，正式取得第二類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證。
2021年，單細(xì)胞技術(shù)持續(xù)向前發(fā)展。這一年，全球科學(xué)家繪制了人類發(fā)育細(xì)胞圖譜、皮膚細(xì)胞圖譜、腸道時(shí)空發(fā)育細(xì)胞圖譜、腸道細(xì)胞圖譜、大腦皮層細(xì)胞圖譜、小細(xì)胞肺癌細(xì)胞圖譜、胃癌細(xì)胞圖譜、小腦發(fā)育細(xì)胞圖譜、T細(xì)胞圖譜、人類染色質(zhì)圖譜。
據(jù)動脈網(wǎng)統(tǒng)計(jì)， 2021年，單細(xì)胞賽道有11家企業(yè)完成融資，共發(fā)生15筆融資事件，其中，百奧醫(yī)藥、達(dá)普生物、歐易生物和萬乘基因在2021年內(nèi)完成了兩輪融資，新格元在11月完成的近億美元B輪融資是國內(nèi)單細(xì)胞賽道2021年最大一筆融資。
“2021年單細(xì)胞技術(shù)的融資額度和頻次都比較理想，資本更多地投向了上游具有核心技術(shù)的硬件開發(fā)企業(yè)。未來幾年行業(yè)資本熱度將持續(xù)上升。”尋因生物創(chuàng)始人李宗文告訴動脈網(wǎng)。
德運(yùn)康瑞CEO李嘉成表示：“作為下一個(gè)十年生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域革命性的技術(shù)，單細(xì)胞技術(shù)受到了資本的極大關(guān)注，越來越多的基金開始理解并著手布局這一領(lǐng)域?！?/p>
2021年，雖然單細(xì)胞技術(shù)領(lǐng)域還沒有大量企業(yè)扎堆，沒有數(shù)百億資金流入，企業(yè)融資輪次也普遍處于早期階段，但是從多筆過億元融資和多個(gè)明星資本的身影中，已然可以看出單細(xì)胞技術(shù)賽道的價(jià)值。
單細(xì)胞測序火熱，質(zhì)譜流式在臨床落地更快
單細(xì)胞技術(shù)序列可以分為兩類，一類是 進(jìn)行基因水平分析的 單細(xì)胞測序，另外一類是 進(jìn)行蛋白水平分析的 質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)。
單細(xì)胞測序：空間組學(xué)和系統(tǒng)檢測能力亟待突破
單細(xì)胞測序是單細(xì)胞分析的核心熱門技術(shù)，該領(lǐng)域近年熱度快速攀升主要得益于單細(xì)胞測序的快速發(fā)展。
國內(nèi)單細(xì)胞測序企業(yè)布局（根據(jù)公開信息整理）
實(shí)驗(yàn)流程主要包括單細(xì)胞懸液制備、單細(xì)胞/單細(xì)胞核制備、分選和文庫制備、測序和生信分析等部分。目前，單細(xì)胞測序還存在上游設(shè)備壟斷、分選難度大、檢測成本高、檢測流程復(fù)雜、數(shù)據(jù)解讀分析困難等問題，這是任何技術(shù)在早期發(fā)展階段都會經(jīng)歷的考驗(yàn)。
李宗文認(rèn)為， 空間組學(xué)是單細(xì)胞測序急需攻克的難點(diǎn)。“現(xiàn)階段空間組學(xué)的產(chǎn)品形式和形態(tài)有多種，包括熒光原位雜交、亞細(xì)胞級別的技術(shù)等。不同的技術(shù)適用不同的場景，期待能夠有更好的空間組學(xué)技術(shù)出現(xiàn)。”
百奧醫(yī)藥創(chuàng)始人劉杰認(rèn)為， 單細(xì)胞測序需要在系統(tǒng)檢測能力上實(shí)現(xiàn)突破?！艾F(xiàn)在即使是10X Genomics的系統(tǒng)也只能檢測1500個(gè)左右，相對于全細(xì)胞表達(dá)基因總量來說還太少，且檢出的很多基因相當(dāng)一部分屬于看家基因范疇，而限制了單細(xì)胞測序向臨床方向發(fā)展。系統(tǒng)檢測能力還有極大的待提升空間?！?/p>
可以注意到，海外，單細(xì)胞技術(shù)產(chǎn)業(yè)鏈劃分清晰，如10x Genomics和BD主要布局單細(xì)胞測序，CellSearch專注布局單細(xì)胞捕獲。但在國內(nèi)，已經(jīng)有多家企業(yè)在布局覆蓋單細(xì)胞捕獲、測序及生信分析全流程的單細(xì)胞測序完整解決方案，包括百奧醫(yī)藥、德運(yùn)康瑞、尋因生物、伯豪生物、序科碼等。
就在2021年5月，德運(yùn)康瑞宣布并購微著生物。并購整合完成后，德運(yùn)康瑞在現(xiàn)有的單細(xì)胞富集和檢測平臺、兩款不同原理的單細(xì)胞測序平臺、單細(xì)胞生信分析平臺的基礎(chǔ)上，并入了微著生物的單細(xì)胞測序平臺和微球編碼技術(shù)，使德運(yùn)康瑞成為了全球少有的全鏈條式深度布局的單細(xì)胞企業(yè)。
尋因生物搭建了從樣本保存解離到生信分析的全鏈條單細(xì)胞測序產(chǎn)品及服務(wù)解決方案，研發(fā)的SeekOne單細(xì)胞測序平臺擁有微孔和油包水雙方法學(xué)，可面向不同的單細(xì)胞科研需求靈活應(yīng)答。同時(shí)，產(chǎn)品技術(shù)表現(xiàn)均可比肩國際一線品牌，為國內(nèi)單細(xì)胞研究提供更多選擇。百奧醫(yī)藥也致力于提供涵蓋單細(xì)胞診斷儀器、診斷試劑、醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)分析等在內(nèi)的整體技術(shù)解決方案。
“ 單細(xì)胞技術(shù)在臨床落地最終會是IVD形式，企業(yè)要想布局臨床市場，就必須要提前布局完整解決方案。不斷完善產(chǎn)業(yè)鏈，覆蓋上中下游會是未來的長期趨勢。”劉杰表示。
李宗文則表示：“各家企業(yè)積極搭建單細(xì)胞技術(shù)完整解決方案既是企業(yè)自身選擇，也是行業(yè)大環(huán)境影響。全鏈條式產(chǎn)品服務(wù)是現(xiàn)階段的理想方案，未來，隨著參與企業(yè)越來越多，產(chǎn)品越發(fā)多元化，上游儀器廠家增多，產(chǎn)業(yè)實(shí)現(xiàn)良好的上下游銜接時(shí)，這種現(xiàn)象將會改變?！?/p>
質(zhì)譜流式：適用于特定場景，在臨床落地更快
質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)也是單細(xì)胞分析的重要技術(shù)。
質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)應(yīng)用于單細(xì)胞蛋白質(zhì)分析。該技術(shù)利用質(zhì)譜原理、獨(dú)特的金屬標(biāo)記抗體標(biāo)記細(xì)胞表面和內(nèi)部蛋白，對單細(xì)胞進(jìn)行多參數(shù)檢測的流式技術(shù)，能在單細(xì)胞水平同時(shí)分析超過50種細(xì)胞參數(shù)，相較于流式細(xì)胞技術(shù)常規(guī)分析4-10種蛋白，在分析效率上有極大的提升，在臨床使用和新療法開發(fā)中具有顯著優(yōu)勢。
海外，質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)企業(yè)包括BD、Fluidigm，國內(nèi)企業(yè)有宸安生物、普羅亭等。
可以發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)涉足質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)的企業(yè)較少。對此，李宗文表示，單細(xì)胞測序是一種“發(fā)現(xiàn)型”工具，是一種類似于廣譜的檢測手段，能夠檢測數(shù)萬個(gè)基因。與單細(xì)胞測序相比，質(zhì)譜流式檢測的靶點(diǎn)較少，目前能檢測50種細(xì)胞參數(shù)，國際上最多也只能檢測100種細(xì)胞參數(shù)，因此更適用于某些特定的場景，如血液病等。
單細(xì)胞測序?qū)儆贜GS生態(tài)下的一個(gè)版塊，所以熱度較高。但其實(shí)對于臨床來講，40-50個(gè)靶標(biāo)已經(jīng)足夠，且 質(zhì)譜流式具有檢測成本較低，檢測速度快的優(yōu)勢，會比單細(xì)胞測序更快實(shí)現(xiàn)臨床落地。
總的來說，單細(xì)胞測序和質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)是互補(bǔ)關(guān)系，各有價(jià)值。隨著“人類細(xì)胞圖譜計(jì)劃”推出以及單細(xì)胞技術(shù)在復(fù)雜疾病領(lǐng)域帶來的巨大認(rèn)知突破， 單細(xì)胞測序和質(zhì)譜流式都將在藥物開發(fā)和臨床領(lǐng)域迎來更大的商業(yè)化風(fēng)口，兩大技術(shù)領(lǐng)域都有希望誕生百億美金級巨頭。
科研服務(wù)是主戰(zhàn)場，臨床檢測尚在萌芽
科研服務(wù)、藥物開發(fā)、臨床檢測是單細(xì)胞技術(shù)的三大應(yīng)用市場。
單細(xì)胞技術(shù)三大應(yīng)用市場（根據(jù)公開信息整理）
科研服務(wù)市場最為成熟，但還未形成頭部效應(yīng)
目前，單細(xì)胞技術(shù)在科研服務(wù)市場的應(yīng)用最為成熟，單細(xì)胞技術(shù)在國內(nèi)科研服務(wù)市場的規(guī)模已連續(xù)多年成倍增長。尋因生物2021年4月實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，營收已經(jīng)破4000萬。新格元的單細(xì)胞測序平臺獲得了海內(nèi)外700余名用戶的肯定，發(fā)表了大量科研論文和成果。博奧晶典支持國內(nèi)外科研機(jī)構(gòu)及企事業(yè)單位發(fā)表SCI論文2000余篇，雜志總影響因子超過9600分，其中20分以上文章46篇，10分-20分文章87篇。
李宗文談到：“科研服務(wù)市場空間較大，大部分企業(yè)都是引進(jìn)國外的系統(tǒng)提供服務(wù)，自研廠商還沒有形成規(guī)模。這一市場還沒有形成頭部聚集效應(yīng)，還有很多機(jī)會可以挖掘。預(yù)計(jì)未來兩年科研服務(wù)市場會誕生一家明顯的頭部企業(yè)?！?/p>
藥物開發(fā)已有嘗試，未搭建起完整體系
單細(xì)胞技術(shù)在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用正在快速增長。單細(xì)胞技術(shù)可以幫助藥企在單細(xì)胞水平上進(jìn)行高通量地藥物靶點(diǎn)篩選、藥代動力學(xué)分析、藥效評價(jià)等，極大地縮減藥物發(fā)現(xiàn)周期、節(jié)約新藥研發(fā)成本、優(yōu)化新藥研發(fā)管線。
2018年以后，越來越多的藥企開始意識到單細(xì)胞測序技術(shù)在藥物研發(fā)上的優(yōu)勢，積極和單細(xì)胞技術(shù)企業(yè)尋求合作。其中，新格元已經(jīng)和晶泰科技、君實(shí)生物等達(dá)成了藥物研發(fā)合作。丹序生物正在利用單細(xì)胞測序技術(shù)平臺布局新冠病毒中和抗體、感染性疾病等治療領(lǐng)域。
李宗文表示：“藥物研發(fā)市場體量比科研服務(wù)市場大，但還處于早期嘗試階段，還沒有形成完整的體系?！眲⒔芤脖硎荆骸笆艹杀舅?，單細(xì)胞技術(shù)在藥物研發(fā)市場的應(yīng)用規(guī)模較小，隨著成本下降，藥企對單細(xì)胞技術(shù)的認(rèn)知加深，藥物研發(fā)市場會迎來爆發(fā)?！?/p>
臨床檢測市場尚在萌芽，將率先在腫瘤和免疫性疾病落地
前景廣闊，想象空間無限的臨床市場是每一家單細(xì)胞技術(shù)企業(yè)向往的星辰大海。
生殖遺傳健康、腫瘤、神經(jīng)科學(xué)、免疫系統(tǒng)疾病、傳染性疾病等市場都是單細(xì)胞技術(shù)的臨床落地方向。
其中，低通量單細(xì)胞技術(shù)已經(jīng)在生殖遺傳健康領(lǐng)域成功落地。單細(xì)胞測序技術(shù)可以在單細(xì)胞水平上對生殖細(xì)胞和胚胎細(xì)胞的全基因組進(jìn)行測序和量化，有助于了解生殖細(xì)胞的發(fā)生以及生殖和遺傳相關(guān)疾病的篩查、診斷和治療，提高試管嬰兒成功率。2020年貝康醫(yī)療首個(gè)三代試管PGT-A檢測試劑盒獲NMPA批準(zhǔn)，2021年，嘉寶仁和PGT-A檢測試劑盒獲批上市。
但目前生殖健康領(lǐng)域的單細(xì)胞技術(shù)均為低通量，高通量單細(xì)胞技術(shù)在臨床市場還沒有特別好的應(yīng)用。
劉杰和李宗文一致認(rèn)為， 高通量單細(xì)胞技術(shù)會率先在腫瘤和免疫性疾病上實(shí)現(xiàn)臨床落地，在微生物學(xué)、神經(jīng)科學(xué)等領(lǐng)域的應(yīng)用還需要一定的時(shí)間?！爸劣谏辰】殿I(lǐng)域，未來還是以低通量單細(xì)胞技術(shù)為主?！?/p>
劉杰認(rèn)為， 臨床檢測市場處于萌芽或萌芽前的狀態(tài)?！澳壳按蠹以谧龅幕径际桥R床上的科研項(xiàng)目，本質(zhì)上還是停留在科研層面上。接下來，企業(yè)需要和臨床醫(yī)生達(dá)成共識，找到合適的應(yīng)用場景，形成生態(tài)，各方通力合作，快速釋放臨床檢測市場的潛力?！?/p>
李嘉成表示：“先在臨床科研上積累，后在某些領(lǐng)域逐漸應(yīng)用開來是創(chuàng)新技術(shù)的普遍規(guī)律。我們首先需要開展各種臨床研究，探索單細(xì)胞技術(shù)所帶來的信息，與臨床診斷和各種治療手段之間的關(guān)聯(lián)規(guī)律。其次，單細(xì)胞技術(shù)價(jià)格高昂在一定程度上限制了其更廣泛地用在臨床研究中。另外，提高單細(xì)胞的全鏈條操控自動化程度，也是未來在臨床落地過程中需要注意解決的問題?！?/p>
李宗文表示：“布局臨床檢測市場需要大量基礎(chǔ)知識庫和大量隊(duì)列研究進(jìn)行支撐，市場還沒有被打開，還沒有成型的產(chǎn)品。但可以相信，單細(xì)胞技術(shù)在臨床落地是必然的，只是需要一個(gè)相對長的時(shí)間。醫(yī)學(xué)是嚴(yán)肅的科學(xué)，在進(jìn)入臨床前，一定要經(jīng)過海量數(shù)據(jù)的積累，并輔以前瞻性的實(shí)驗(yàn)研究來確定臨床應(yīng)用的可及性。”
單細(xì)胞熱度將持續(xù)，有望成為底層常規(guī)研究方法
根據(jù)基因慧預(yù)測，2020 年全球單細(xì)胞分析市場規(guī)模估計(jì)為 26.8 億美元，預(yù)計(jì)在 2019 至 2026 年以16.9％的年復(fù)合增長率增長。國內(nèi)市場規(guī)模預(yù)計(jì)35億人民幣。
未來幾年，單細(xì)胞技術(shù)有幾大趨勢值得關(guān)注：
融資熱度持續(xù)上升。李宗文和劉杰均認(rèn)為，至少在未來2-3年內(nèi)，單細(xì)胞技術(shù)的融資熱度將持續(xù)上升。單細(xì)胞技術(shù)目前比較受關(guān)注，融資相對容易。
“已經(jīng)有多個(gè)企業(yè)進(jìn)入了商業(yè)化階段，接下來需要尋求大量的資金支持，擴(kuò)大商業(yè)化規(guī)模，完善產(chǎn)業(yè)布局。未來，單細(xì)胞技術(shù)融資頻次可能會下降，但融資額度一定會大幅增加。資本會大量聚集在上游原材料、硬件開發(fā)企業(yè)，以及下游產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用企業(yè)?！崩钭谖谋硎?。
科研服務(wù)市場是重點(diǎn)?？蒲蟹?wù)市場現(xiàn)在能夠產(chǎn)生實(shí)實(shí)在在的營收，臨床市場各家企業(yè)均在努力，但是短時(shí)間內(nèi)不會迎來爆發(fā)?！凹夹g(shù)同質(zhì)化難免帶來價(jià)格上的正面競爭，2022年，在技術(shù)上有差異化創(chuàng)新的企業(yè)能夠在科研服務(wù)市場占據(jù)更有利的地位?！崩罴纬杀硎?。
檢測能力不斷提高，檢測范圍不斷擴(kuò)大。“接下來，單細(xì)胞技術(shù)能夠檢測的基因數(shù)量會迅速提高，檢測范圍也將從DNA表達(dá)擴(kuò)大到細(xì)胞表面蛋白等層面。甚至說，未來單細(xì)胞未必一定要測序，通過更多技術(shù)手段，在更大范圍內(nèi)提高單細(xì)胞的分辨能力?！眲⒔苷f道。
單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)快速發(fā)展。已有大量研究表明依靠單一組學(xué)存在較大局限性，多組學(xué)在致病機(jī)理研究、腫瘤標(biāo)志物與致病靶點(diǎn)篩選，以及早期診斷和治療上都有著巨大的潛力。接下來將整合目前較為成熟的轉(zhuǎn)錄組與其他組學(xué)技術(shù)，在同一個(gè)細(xì)胞上實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄組、基因組、表觀組、蛋白組等多組學(xué)的全面檢測，助力個(gè)性化醫(yī)療。
單細(xì)胞分析成為底層常規(guī)研究方法。李宗文表示：“單細(xì)胞技術(shù)產(chǎn)品會趨于多元化，像NGS一樣成為新時(shí)代進(jìn)行基礎(chǔ)科研和臨床研究的底層技術(shù)?！?/p>
談及單細(xì)胞技術(shù)競爭關(guān)鍵要素，劉杰表示上游原料自研和系統(tǒng)性能至關(guān)重要。如果國內(nèi)企業(yè)的系統(tǒng)能夠接近甚至超過10X Genomics的系統(tǒng)，能夠很快在行業(yè)內(nèi)占據(jù)競爭優(yōu)勢。
目前，單細(xì)胞技術(shù)上游原料、設(shè)備壟斷是最為明顯的痛點(diǎn)之一。李宗文表示：“實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)橫縱聯(lián)合，形成完整鏈條是保證不被卡脖子的關(guān)鍵。尋因生物核心關(guān)鍵原材料已經(jīng)實(shí)現(xiàn)自研自產(chǎn)，產(chǎn)品國產(chǎn)化率較高，未來會進(jìn)一步拉高國產(chǎn)化率?！?/p>
此外，國內(nèi)有大量企業(yè)在自研單細(xì)胞設(shè)備，但是性能表現(xiàn)與10X Genomics的系統(tǒng)還有很大的差距，在實(shí)際使用中出現(xiàn)各種各樣的技術(shù)問題。
劉杰談到：“這是中美在技術(shù)工業(yè)水平上差距的體現(xiàn)，短期內(nèi)很難有好的解決方案，企業(yè)要有足夠的耐心和耐力。百奧醫(yī)藥正在開發(fā)基于微流控、液滴包裹方式的單細(xì)胞分子檢測系統(tǒng)，有望在檢測性能上實(shí)現(xiàn)一定的突破?！?/p>
李宗文則認(rèn)為，產(chǎn)品布局和設(shè)計(jì)理念將是企業(yè)長久競爭的焦點(diǎn)?！叭魏胃偁幈举|(zhì)上是產(chǎn)品維度的競爭，商業(yè)化手段是錦上添花。需要企業(yè)對市場、產(chǎn)品有深刻的理解，建立完整的產(chǎn)品體系。”
李嘉成總結(jié)道：“目前單細(xì)胞技術(shù)整體發(fā)展環(huán)境是有利的，各種配套加工技術(shù)、微流控芯片加工制造、工業(yè)自動化程度相較過去有了很大提高，這都會有利于單細(xì)胞商業(yè)化技術(shù)的落地和大規(guī)模應(yīng)用。”