文｜財(cái)健道 張羽岐
編輯｜尹莉娜
中藥，正在成為整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)最“火”的細(xì)分領(lǐng)域。
去年以來，包括《關(guān)于加快中醫(yī)藥特色發(fā)展的若干政策措施》等在內(nèi)的一系列利好政策，將中藥股屢屢推上漲停潮（詳見《財(cái)健道》文章《創(chuàng)新藥淪陷時(shí)，中藥回潮》）。
國家醫(yī)保談判藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)測算專家組組長、北京大學(xué)國家發(fā)展研究院學(xué)術(shù)委員會(huì)主任、北大全球健康發(fā)展研究院院長劉國恩教授不久前在接受《財(cái)健道》專訪時(shí)談到，盡管中國有千年“國藥”基礎(chǔ)優(yōu)勢，“但中成藥現(xiàn)代化方面，日本等多個(gè)國家都超越了我們”。尤其在傳統(tǒng)藥物成分的技術(shù)提煉、標(biāo)準(zhǔn)化、安全性、方便性和依從性方面，值得國內(nèi)學(xué)習(xí)。
在日本，一份補(bǔ)中益氣湯，可以有14種，甚至幾十種方子，針對不同的適應(yīng)癥，無論是藥品用法，還是不良反應(yīng)，詳細(xì)程度可比西藥。
在細(xì)分與詳細(xì)之下，今天的漢方如果沒有經(jīng)過細(xì)致化、精細(xì)化的檢驗(yàn)，是無法出現(xiàn)在日本的貨架上和醫(yī)療機(jī)構(gòu)中。
可是，中醫(yī)藥自公元5、6世紀(jì)被日本引入后，也一度經(jīng)歷混沌發(fā)展的黑暗時(shí)期。直到20世紀(jì)70年代《一般用漢方處方指南》的發(fā)布，以及緊隨其后的GMP、臨床檢驗(yàn)，專利等制度的規(guī)范和醫(yī)保扶持，才讓中藥在日本走上規(guī)范、合法的現(xiàn)代化發(fā)展之路，成為后來被廣泛認(rèn)可的的“漢方藥”。
反觀中國，盡管康萊特注射液、連花清瘟膠囊、復(fù)方丹參滴丸、扶正化淤片、桂枝茯苓膠囊相繼在美國開展臨床試驗(yàn)，但目前獲批的植物藥沒有一款是國內(nèi)所產(chǎn)。而1998年，天士力（600535.SH）的復(fù)方丹參滴丸正式以藥品身份通過美國FDA的I期臨床研究（IND）申請，20余年過去，這一流程尚停留在臨床III期階段。天士力出海20年，仍未結(jié)得果實(shí)。
他山之石，可以攻玉。了解日本漢方的正本崛起之路，即以史為鑒，厘清國內(nèi)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的現(xiàn)實(shí)困境與破局方向。
當(dāng)我們從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)向現(xiàn)代醫(yī)學(xué)邁進(jìn)，政策、市場都來了，頒布與落地能否同頻共振，我們與日本又能否“同工同曲”？或許可以先一睹漢方的過去與未來。
01、歷史的天空：“斬?cái)嗍帜_”VS重燃的漢方制劑
20世紀(jì)70年代，《一般用漢方處方指南》出世，幾近絕跡80余年的日本漢方制劑重回“合法”地位。294種常用處方, 148種醫(yī)用漢方制劑是更迭后的最新數(shù)據(jù)。
漢方一度式微，與明治維新直接相關(guān)。1853年，美國海軍準(zhǔn)將佩里“黑船開國”，打開了日本現(xiàn)代化的大門。15年后，明治維新啟幕，日本全面西化，由傳統(tǒng)轉(zhuǎn)身，擁抱現(xiàn)代文明，西醫(yī)為中心的醫(yī)療制度確立。到19世紀(jì)末，漢方醫(yī)學(xué)幾乎被全面禁止，瀕臨滅絕。
本來，日本傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的分類中有自歐洲傳來的“蘭方”（由荷蘭醫(yī)學(xué)引入）、獨(dú)有“和方”（本土）和早在5、6世紀(jì)就漸進(jìn)由中國傳入日本的中藥方，即“漢方”。
當(dāng)然，即便漢方與中醫(yī)藥一體同源，向其他古有的技術(shù)一樣自朝鮮半島傳入日本，但當(dāng)分化到不同的國家，特色分野逐漸顯著。江戶時(shí)代中期，古方派出現(xiàn)，成為今日日本漢方的開端，也使“漢方”臨床醫(yī)學(xué)得以發(fā)展。然而延續(xù)并非那么容易，古方派的極端，重建、雜糅（蘭方）的過程中，人們也開始反思學(xué)派爭斗和臨床有效性到底何為第一位？
事實(shí)證明，臨床的有效性才是重要的，這一點(diǎn)在后來對漢方制劑的臨床檢驗(yàn)中也再次佐證。
漢方制劑載于歷史，當(dāng)然也要陪著大環(huán)境走一遭，是否認(rèn)可、是否利好，正如現(xiàn)在國內(nèi)的政策，受其裹挾，亦受其左右。如果江戶時(shí)代是其春秋少年時(shí)，那么明治維新就使它淪為末日黃花，一遭被踩死，想要復(fù)活恐怕要比草的生命更頑強(qiáng)些。
西醫(yī)向上，“漢方”向下，七巧板不是天秤，只能一邊在上，一邊在下。此后幾十年，“漢方”斷斷續(xù)續(xù)發(fā)展，保留漢醫(yī)申請被第八屆國會(huì)否決，猶如斬?cái)嗍帜_，即便中途零星發(fā)展，沒有官方站臺，醫(yī)保保障，一切都是空談。
直到20世紀(jì)70年代，由厚生勞動(dòng)省藥物局監(jiān)制的《一般用漢方處方指南》重燃“漢方”希望。1976年，津村（日本）33種醫(yī)療用漢方制劑被納入醫(yī)保藥價(jià)標(biāo)準(zhǔn)更加持了對“漢方”的重視與認(rèn)可。
此后，醫(yī)療用漢方制劑全部納入醫(yī)保、制定日本漢方生藥制劑協(xié)會(huì)"醫(yī)療用漢方浸膏制劑GMP"標(biāo)準(zhǔn)、日本東洋醫(yī)學(xué)會(huì)專家通過日本專業(yè)醫(yī)生學(xué)家認(rèn)證組織認(rèn)證，以及后續(xù)的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，都在訴說著漂洋過海到達(dá)日本的“漢方”并沒有從此銷聲匿跡，而是獨(dú)具特色的保留，并融入在日本醫(yī)療的血液中。
02、從研發(fā)到生產(chǎn)：產(chǎn)業(yè)化背后的細(xì)分邏輯
20世紀(jì)70年代，斷檔80年的漢方藥在重新獲得“合法身份”后，通過“官-產(chǎn)-學(xué)”的方式完成了漢方制劑從無序到有序的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化過程。
根據(jù)日本官方的要求，漢方藥一共分為三類，即一般用漢方藥制劑（OTC）（共294個(gè)處方，基本上來自《傷寒論》及《金匱要略》等中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的經(jīng)典著作）、藥局制劑漢方藥（共185個(gè)處方，主要認(rèn)可作煎劑及散劑）、醫(yī)療用漢方制劑（共148個(gè)處方，根據(jù)醫(yī)師處方用于診療保險(xiǎn)，并收載于《藥價(jià)基準(zhǔn)》）。
一份補(bǔ)中益氣湯可以分裂成14張方子（甚至33張方子），并且詳細(xì)分成了醫(yī)療用和其他用處，適應(yīng)癥點(diǎn)到點(diǎn)對號入座，何時(shí)服用，服用多少劑量都清楚的標(biāo)出，幾乎與擁有復(fù)雜化學(xué)式的西藥產(chǎn)生同頻共振的效果。
正如前面所說，盡管在外界看來148種醫(yī)用漢方制劑少之又少，但它更多的體現(xiàn)是“小而美”，漢方的精細(xì)化程度做到了極致。
在148張醫(yī)用漢方制劑中，經(jīng)過PMDA官網(wǎng)查詢共有695份醫(yī)用制劑說明書，醫(yī)療漢方制劑的批文有約700個(gè)，集中的獲批時(shí)間在上世紀(jì)80年代左右，可以說在《一般漢方處方指南》出臺之后，各種政策也在相應(yīng)的跟進(jìn)。
審批、研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量監(jiān)管、銷售像是人的五官缺一不可，無論丟棄哪一個(gè)，都猶如自斷手腳。
1975年，日本又頒布了《一般用漢方制劑指南》，收錄了處方210張，且對每一張?zhí)幏降呐湮?、用法、用量、功能主治做了?yán)格的劃分和規(guī)定，成為漢方后續(xù)研發(fā)和生產(chǎn)的基礎(chǔ)，如果無法躍過此條，那么后續(xù)的生產(chǎn)和銷售也只是紙上談兵、夸夸其談了。（漢方目前審批依據(jù)為：藥審第804號通知《關(guān)于醫(yī)療用漢方制劑的受理規(guī)定》及藥審2號第120號通知《關(guān)于與標(biāo)準(zhǔn)湯劑進(jìn)行比較實(shí)驗(yàn)的資料》）
漢方醫(yī)學(xué)課程、生藥研究部、官方中藥研究所、民間中醫(yī)藥研究會(huì)、藥企，無論是官方還是民間，對于漢方研發(fā)的投入都不在少數(shù)。據(jù)最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅研發(fā)人員就占比近3萬人，而在日本漢方銷售Top10的藥企中，平均研發(fā)費(fèi)用從2002年的588億日元增至2010年的1262億日元。而作為日本漢方的龍頭大哥-津村藥業(yè)（日本三大漢方企業(yè)：三共、津村、鐘紡）不僅在處方上占據(jù)優(yōu)勢，在研究研發(fā)投入上，總體也呈現(xiàn)上升趨勢，僅研究研發(fā)費(fèi)率就約為5%，而新藥研發(fā)投入也占每年銷售收入的10%-20%左右。
而在國內(nèi)，在2021年前三季度，著名的云南白藥，——盡管營收近300億元，研發(fā)占營收比僅為0.69%。與創(chuàng)新藥企的高研發(fā)相比，中藥企業(yè)九牛一毛的研發(fā)占比備受市場詬病。
當(dāng)然只研發(fā)，單投入，如同只做鞋，而不檢查鞋子到底好不好穿。如果不好穿，就去銷售，前期的投入或許就白費(fèi)了。
漢方能夠廣泛受到認(rèn)可，就在于有一套完整的質(zhì)量檢測標(biāo)準(zhǔn)。1976年，日本頒布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）；2003年再次頒布《藥用植物種植管理規(guī)范》；2012年頒布《生藥及漢方生藥制劑制造與品質(zhì)管理相關(guān)基準(zhǔn)》，自草藥在土里時(shí)或培育階段就開始進(jìn)行嚴(yán)格的篩選，對草藥的鑒別、含量的測定等進(jìn)行全方位的檢測，尤其是“凡是在日本藥局方中明確規(guī)定成分含量的藥材，在漢方制劑中必須符合，且要求測定指標(biāo)的成分不少于3種”。
好的草藥從“出生”就被選中，而無法通過篩選的草藥，就再也無法納入標(biāo)準(zhǔn)制藥中。當(dāng)然如果確實(shí)無法鑒定的，就需要實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)加以證明，量化為第一要義?；瘜W(xué)一致性使得其通過藥材的種植、來源以及古籍出處先期評估，而不是“我覺得是”，或“古書覺得是”就能采納。
當(dāng)然嚴(yán)苛也不只如此，GMP、化學(xué)一致性只是一面，另一面是它的生物等效性。漢方恢復(fù)“合法”地位后，比照西藥的EBM（雙盲對照，隨機(jī)分組，多中心觀察）原則也開始在漢方中實(shí)施，臨床功效不是說可以就可以，能夠記載的每一個(gè)漢方都一一進(jìn)行確認(rèn)，確認(rèn)其臨床功效如何，安全性如何，并且生產(chǎn)廠家要提供漢方制劑（成品）、浸膏（半成品）與標(biāo)準(zhǔn)湯劑進(jìn)行統(tǒng)一性比較的資料，用以做下一步一致性的驗(yàn)證。
或許在漢方制劑能夠立足國內(nèi)以及世界的背后，是其缺一不可的“五官”，好不好看不重要，重要的是將每一個(gè)器官都物盡其用。
03、從OTC到醫(yī)療制劑，漢方藥的產(chǎn)業(yè)化
從OTC到醫(yī)療制劑，漢方藥的藥產(chǎn)值在2014-2019年總產(chǎn)值在藥品總產(chǎn)值中占比穩(wěn)中帶升，雖然2019年日本國內(nèi)藥品總產(chǎn)值驟增，影響了漢方藥的占比，但仍占比1.88%。
此外，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，日本漢方藥廠目前約有200家，漢方藥制劑多達(dá)2000多種（藥品流入市場的種類）。一份對于日本醫(yī)生抽樣調(diào)查顯示，89%的日本醫(yī)生會(huì)選擇開具漢方藥處方。在日本6萬多家藥店中，80%以上都經(jīng)營漢方制劑。
左手OTC，右手醫(yī)療漢方制劑。與醫(yī)療保險(xiǎn)綁定，由醫(yī)生直接開出的醫(yī)療制劑或許更能突出漢方在日本的重要程度。
2020年，日本國內(nèi)醫(yī)療用醫(yī)藥品市場約為10.3萬億日元（約合5600億人民幣）， 其中，醫(yī)用中藥制劑為1610億日元（約合88.96億人民幣），市場占有率僅為1.6%，但相比2006年增長了超50%。
從整體的趨勢來看，2011-2020年，醫(yī)用漢方制劑的增長率從未停止，甚至超過了整個(gè)藥品市場。其中，在整個(gè)漢方制劑中最大的玩家甚至是唯一玩家就是津村藥業(yè)，僅醫(yī)療漢方制劑在國內(nèi)市場就占比83.4%，從漢方在日本重燃之時(shí)，津村的地位就已經(jīng)樹立。
當(dāng)然上文所提即指醫(yī)療用漢方制劑，但整體上而言漢方不僅有醫(yī)療制劑，還有OTC等。日本漢方的發(fā)展也不能僅靠“閉關(guān)鎖國”，醫(yī)保加持，國民認(rèn)可是一部分，而另一部分是在國際上廣泛的受到認(rèn)可，日本厚生勞動(dòng)省2019年數(shù)據(jù)顯示，在漢方出口額中，中國大陸、中國臺灣、瑞士、美國、韓國等國家或地區(qū)是漢方出口占比最大的五個(gè)地區(qū)。僅中、瑞、美等地出口金額就占比漢方出口總數(shù)的近80%。
以2018年津村旗下的漢方銷售情況為例，全年凈銷售額約為1200億日元（約合75億人民幣），處方藥使用在漢方制劑更達(dá)95.3%。不僅在海內(nèi)占據(jù)一席之地，海外拓展也在積極拓展，大建中湯、抑肝散、補(bǔ)中益氣湯、六君子湯等十大暢銷藥銷往美國、歐洲、韓國、東南亞以及中國臺灣、中國香港等地的市場。
當(dāng)然藥品的出口也較為嚴(yán)格，如六君子湯在日本為第二類醫(yī)藥品，銷售過程中需要專業(yè)醫(yī)生或藥劑師指導(dǎo)（非強(qiáng)制），且需要面對面購買。（日本藥品包裝分類：第一類醫(yī)藥品、第二類藥品、第三類藥品、保健機(jī)能食品、健康輔助食品）。
值得注意的是，漢方制劑出口強(qiáng)勢的背后，與中國中藥材的供應(yīng)必不可分。俗話說，藥材好，藥才好；道地藥材，療效最好。來自中國的生藥，作為漢方制劑的基礎(chǔ)原料，可以說是起到了決定性作用，其年使用總量約為2萬噸，中國是其最大的原料產(chǎn)地，占比約為83%，日本國內(nèi)約為12%。其他國家引進(jìn)約占5%。津村在中國設(shè)有自己的藥材企業(yè)，與150多家中國藥材供應(yīng)商合作。
中國的相關(guān)出口亦在印證。相對于中成藥出口的弱勢（出口在整體藥品中出口額占比僅為6.75%），原料藥出口處于強(qiáng)勢地位。從2019年中藥類商品出口概況來看，中國作為原料藥大國，植物提取物、中藥材出口占比靠前，全球出口額分別為23.7億美元（約合151.05億人民幣）、11.37億美元（約合72.47億人民幣）。中藥材的出口以亞洲為主，占比約為85.7%，其中，日本排名第一，2019年全年出口約為2.4億美元（約合15.3億人民幣）。
既然中國的中藥材占到了漢方原料的83%，即可計(jì)算出2019年漢方原料總成本為18.36億人民幣（15.3億*1/0.83）。與日本國內(nèi)醫(yī)療漢方制劑約合89億人民幣的產(chǎn)出相比，其附加值超過80億人民幣（89億-18.36億）。日本國土面積狹小，原材料和銷售市場兩頭在外，但作為工業(yè)強(qiáng)國，半個(gè)多世紀(jì)以來一直處于微笑曲線的上端，專司高附加值的加工生意。
此外，日本國內(nèi)原材料價(jià)格高昂，2016年國內(nèi)原料約3019日元/千克（約合166元/千克），來自中國的中藥材1570日元/千克（約合86元/千克），價(jià)格僅為本地產(chǎn)的1/2，漢方利潤因此更為豐厚。
而漢方制劑一面在外進(jìn)口原料藥、銷往國外，一面像日本國內(nèi)其他產(chǎn)品一樣為漢方制劑做好專利的保駕護(hù)航，廣撒專利網(wǎng)絡(luò)。10943張中國古方中，328張得到國際的認(rèn)可，據(jù)《世界專利數(shù)據(jù)庫顯示》，僅有0.3%的中國古方在國際上申請了專利，可以說是少得可憐。
日本政府于1885年就建立了專利制度，早期僅對藥品制造進(jìn)行專利保護(hù)，1976年擴(kuò)大到對藥品進(jìn)行專利保護(hù)，包含化學(xué)物質(zhì)保護(hù)、化學(xué)物質(zhì)的醫(yī)藥用途、藥用化學(xué)物質(zhì)的制備方法、藥品的外觀設(shè)計(jì)、制藥機(jī)械、藥用植物及其提取物、生物制品、藥用植物提取物的組方，但不包括以原藥用植物為原料的中藥復(fù)方。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，日本漢方制劑的專利申請占比約70%，而據(jù)美國的專利數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，1976—2003 年日本在美申請專利達(dá)38項(xiàng)，占美國專利總申請的16.2%。
處方、非處方的細(xì)分是治療上的打法，但是產(chǎn)業(yè)上，能夠在國內(nèi)、國際皆有數(shù)據(jù)上的依據(jù)就不僅僅是專利一項(xiàng)能夠左右的，產(chǎn)業(yè)背后的邏輯恐怕不能小覷。
04、尾聲
自1975年以來，雖然日本漢方制劑仍有需要遵循的古老法則，但早已邁進(jìn)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)文明中。
從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，有的地方是限制，如加拿大的全民醫(yī)保只有少數(shù)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，一些傳統(tǒng)醫(yī)療僅能在私營醫(yī)療機(jī)構(gòu)中看到身影；有的地方如韓國希望中草藥能夠融入現(xiàn)代醫(yī)學(xué)。
草藥這條賽道上不乏人群擁堵，有的還在奔跑，有的如德國早已完善，但如日本漢方，即便中途“斬?cái)嗍帜_”數(shù)十年，也逐漸走到前列。
就算是擁有西方醫(yī)學(xué)奠基人希波克拉底的伯里克利時(shí)代，也并非一開始就知曉“體液學(xué)說”，草藥仍舊是醫(yī)治主要材料。即便當(dāng)下槲寄生（一種草藥/毒藥）仍無法依據(jù)臨床的視角進(jìn)一步佐證它的癌癥功效，但是當(dāng)時(shí)它確實(shí)被證明具有藥效，甚至1917年伊塔·韋格曼首次在蘇黎世使用槲寄生來治療癌癥，使得槲寄生成了經(jīng)證實(shí)并獲承認(rèn)為癌癥治療輔助成分。
“植物藥與化藥等其他藥物成品并無不同”，這是德國1990年藥品法的補(bǔ)充條款。在此之前的1961年（注：至1990年兩德統(tǒng)一前皆指西德，即聯(lián)邦德國）德國就已將植物藥列入藥品法令中，此后數(shù)次修訂法律對草藥的質(zhì)量、安全、效用進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)性恒定。
148種醫(yī)療漢方制劑和294種日本漢方制劑是日本草藥成藥的精確數(shù)字。而國內(nèi)據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，中藥材約5000余種，中藥制劑超5000種。國內(nèi)中藥材雖然占據(jù)地理和歷史優(yōu)勢，但是多數(shù)制劑不具名、不只其原理，而漢方制劑雖少，但精細(xì)化管理，能夠入藥或在市場流通，就早已在審批階段加蓋“紅印”。
也一如上文所說，德國的植物藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的融入算早，體系也清晰，日本的漢方發(fā)展不晚，但趨于完善。
作為中草藥的原料產(chǎn)地之一的中國。2021年政策似乎都在利好中醫(yī)藥的發(fā)展，市場似乎也在看好它的發(fā)展，那么研發(fā)、質(zhì)量、審批、生產(chǎn)、成藥五步法跟上了嗎？
似乎還不好說。根據(jù)不多的數(shù)據(jù)記載，在國內(nèi)中醫(yī)藥的藥品中沒有一款獲FDA審批上市。1998年，天士力的復(fù)方丹參滴丸正式以藥品身份通過美國FDA的I期臨床研究（IND）申請，20余年過去，這一流程尚停留在臨床III期階段。天士力出海20年，仍未結(jié)得果實(shí)。
當(dāng)政策利好、股市叫賣，然而研發(fā)、質(zhì)量等其他與其不匹配時(shí)，利好中醫(yī)藥能夠只看政策嗎？
或許它只是盤出的包漿，吹起的氣球，看到的只是外面的糖色，但一旦扎破了，就猶未可知了。
向后看漢方的歷史，向前看漢方的發(fā)展，或許能有些新的奇思妙想。
（作者系《財(cái)經(jīng)》研究員）
制圖｜劉曦然 李紫雅 張羽岐
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