文|35斗
“細(xì)胞工廠”是一種具象化的說(shuō)法，簡(jiǎn)單來(lái)講就是將細(xì)胞設(shè)計(jì)創(chuàng)建成為一個(gè)“工廠”，以可再生資源為原料，制造出應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、食品、工業(yè)、生物醫(yī)療等的化學(xué)品。
細(xì)胞工廠的基礎(chǔ)就是細(xì)胞，根據(jù)研究的生物類型不同，可分為植物細(xì)胞、動(dòng)物細(xì)胞和微生物細(xì)胞。不同細(xì)胞根據(jù)自身特點(diǎn)在不同領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用，并具有巨大的開發(fā)潛力。
農(nóng)業(yè)細(xì)胞工廠是直接從細(xì)胞中獲得產(chǎn)物生產(chǎn)農(nóng)產(chǎn)品，不僅可壓縮供應(yīng)鏈長(zhǎng)度，減少長(zhǎng)供應(yīng)鏈中的損耗和安全風(fēng)險(xiǎn)，還能減少對(duì)土地、水資源等有限資源的壓力，是一種高效和可持續(xù)的現(xiàn)代農(nóng)業(yè)技術(shù)，對(duì)解決人類面臨的能源、資源和環(huán)境等問(wèn)題產(chǎn)生的深遠(yuǎn)影響。從技術(shù)上講，農(nóng)業(yè)細(xì)胞工廠將有可能重塑和顛覆現(xiàn)有農(nóng)業(yè)生產(chǎn)體系，創(chuàng)造出全新的農(nóng)產(chǎn)品供應(yīng)模式。
隨著多學(xué)科的融合發(fā)展，生物技術(shù)被賦予了工程設(shè)計(jì)的思路，極大地提升了細(xì)胞工廠的構(gòu)建能力，在農(nóng)業(yè)食品領(lǐng)域，35斗對(duì)不同類型細(xì)胞工廠進(jìn)行分析研究，梳理了2021年農(nóng)業(yè)食品行業(yè)細(xì)胞工廠初創(chuàng)企業(yè)產(chǎn)業(yè)布局、融資情況以及未來(lái)機(jī)遇與挑戰(zhàn)。
一、農(nóng)業(yè)食品領(lǐng)域，為什么構(gòu)建細(xì)胞工廠？
細(xì)胞工廠的定義對(duì)于很多人來(lái)講比較新奇，也很難感受到發(fā)展細(xì)胞工廠的重要性，細(xì)胞工廠的內(nèi)驅(qū)力是什么呢？
從糧食需求角度看，傳統(tǒng)農(nóng)業(yè)技術(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足未來(lái)30年內(nèi)全球人口的糧食需求，以及人類對(duì)糧食安全和營(yíng)養(yǎng)品質(zhì)要求。細(xì)胞工廠作為合理而系統(tǒng)的工程策略，可為全球糧食需求提供創(chuàng)新的解決方案，提高糧食生產(chǎn)力和營(yíng)養(yǎng)質(zhì)量。
從生態(tài)環(huán)境角度看，細(xì)胞工廠是一種新型的物質(zhì)生產(chǎn)模式，具有綠色、清潔、可再生的特征，可從根本上改變傳統(tǒng)制造業(yè)依賴化石資源和“高污染、高排放”的生產(chǎn)方式，是經(jīng)濟(jì)社會(huì)可持續(xù)發(fā)展的重大方向。
從技術(shù)創(chuàng)新角度看，近年來(lái)全球生物技術(shù)迅猛發(fā)展，形成了集研究、開發(fā)、生產(chǎn)的體系。十四五時(shí)期規(guī)劃中重點(diǎn)布局了“加強(qiáng)原創(chuàng)性引領(lǐng)性科技攻關(guān)”，農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展成為現(xiàn)代農(nóng)業(yè)重點(diǎn)攻關(guān)。這就要求更多創(chuàng)新科技助力農(nóng)業(yè)發(fā)展，細(xì)胞工廠作為優(yōu)勢(shì)發(fā)展方向，成為農(nóng)業(yè)布局中不可缺少的一員。
目前，細(xì)胞工廠被賦予生物技術(shù)工程化思路，僅僅是細(xì)胞力量挖掘的開始。未來(lái)農(nóng)業(yè)食品領(lǐng)域，不管是在提高現(xiàn)有產(chǎn)物的質(zhì)量方面，還可以生產(chǎn)出全新基礎(chǔ)資源化合物方面都將在緩解全球資源緊張中扮演重要角色。
二、不同特征細(xì)胞工廠在農(nóng)業(yè)食品領(lǐng)域布局
為了使大家更具象地了解細(xì)胞工廠，首先我們來(lái)看一下，細(xì)胞工廠目前布局了哪些產(chǎn)業(yè)，更深刻地感受細(xì)胞的力量。
三類細(xì)胞個(gè)體的特點(diǎn)，也決定著細(xì)胞工廠構(gòu)建時(shí)在農(nóng)業(yè)食品領(lǐng)域的應(yīng)用場(chǎng)景：
微生物細(xì)胞工廠，微生物本身即為一個(gè)生物體存在于自然界中，可通過(guò)微生物基因改造使其生產(chǎn)高附加值化合物，廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)食品，如生物農(nóng)藥殺蟲劑、飼料添加劑以及食品原料、食品添加劑、調(diào)味劑等。
動(dòng)物細(xì)胞工廠，動(dòng)物細(xì)胞的來(lái)源是多細(xì)胞生物，通過(guò)干細(xì)胞培養(yǎng)可直接生產(chǎn)出食品或食品原料，如細(xì)胞培養(yǎng)肉即豬、牛、羊等分離出干細(xì)胞，在一定條件下培養(yǎng)出不依賴動(dòng)物養(yǎng)殖的細(xì)胞肉，減少飼養(yǎng)動(dòng)物帶來(lái)的能量損耗及環(huán)境污染等。
植物細(xì)胞工廠，植物細(xì)胞的生物體也是多細(xì)胞生物，是動(dòng)物直接的能量來(lái)源，通過(guò)植物細(xì)胞培養(yǎng)也具有直接生長(zhǎng)成為植株或者高附加值植物原料的潛能，如胡蘿卜組織細(xì)胞可通過(guò)脫分化、再分化最后生長(zhǎng)為一棵植株；另外細(xì)胞培養(yǎng)物可直接獲取高濃度植物原料，如使用人參細(xì)胞培養(yǎng)獲得培養(yǎng)物濃縮提取人參皂苷等，節(jié)約了成長(zhǎng)為植株的資源。
表1. 三類細(xì)胞特征比較
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01 微生物細(xì)胞工廠
微生物廣譜、高效、無(wú)污染、安全、繁殖快等特點(diǎn)成為人類改造微生物的出發(fā)點(diǎn)。微生物的大家庭種類繁多，主要分為真菌、細(xì)菌、病毒及顯微藻類等。
經(jīng)人工設(shè)計(jì)的微生物細(xì)胞工廠，與其他工廠運(yùn)作一樣，需要“吃”進(jìn)有機(jī)物料，激活自身遺傳信息，啟動(dòng)代謝流，沿著設(shè)計(jì)的“生產(chǎn)流程”，輸出目標(biāo)有機(jī)產(chǎn)物。
與傳統(tǒng)種植業(yè)和畜牧業(yè)相比，微生物可以大規(guī)模集約生產(chǎn)低成本、高質(zhì)量、非常一致的單一分子，省去了動(dòng)植物培育環(huán)節(jié)。
1.1怎樣才能讓微生物按照設(shè)定來(lái)生產(chǎn)目標(biāo)有機(jī)物呢？
微生物細(xì)胞工廠運(yùn)作的基礎(chǔ)是對(duì)微生物進(jìn)行人工改造，以讓其具備所需的功能和價(jià)值?！案脑臁奔夹g(shù)主要依賴融合多種技術(shù)的合成生物學(xué)，包括 DNA/RNA 設(shè)計(jì)和合成、基因測(cè)序和基因編輯等基礎(chǔ)技術(shù)，以及一系列不斷擴(kuò)展的技術(shù)，如計(jì)算、生物信息學(xué)、多組學(xué)、人工智能、自動(dòng)化、3D 生物打印和精密發(fā)酵等，進(jìn)而催生了大量的產(chǎn)品導(dǎo)向型企業(yè)。
微生物細(xì)胞工廠的“改造”分為兩大部分：“信息設(shè)計(jì)”和“添加生物元件、裝置和系統(tǒng)”。
在信息設(shè)計(jì)方面，微生物細(xì)胞工廠構(gòu)建主要將工程原理應(yīng)用于生物學(xué)，為某一特定目的產(chǎn)物設(shè)計(jì)新的生物系統(tǒng)，通常應(yīng)用多種技術(shù)手段促使多種設(shè)計(jì)并行。
在元件插入和系統(tǒng)構(gòu)建方面，該過(guò)程屬于系統(tǒng)生物學(xué)范疇，主要研究生物系統(tǒng)不同部分之間的相互作用的關(guān)系，以及基因、蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)如何影響代謝途徑或細(xì)胞信號(hào)傳遞等。
1.2 微生物細(xì)胞工廠企業(yè)融資情況
在農(nóng)業(yè)食品領(lǐng)域2021年微生物細(xì)胞工廠的融資企業(yè)，主要集中于美國(guó)，約占所有企業(yè)的70%；按照產(chǎn)品類型來(lái)分，主要集中于食品原料，其中人造蛋白和人造脂肪企業(yè)占一半以上，這些產(chǎn)品主要用于食品的制作；在生態(tài)農(nóng)業(yè)中也布局了4家企業(yè)，其中3家企業(yè)為生物農(nóng)藥領(lǐng)域，通過(guò)微生物合成生物農(nóng)藥主要成分；同時(shí)在微生物定制研究中多數(shù)企業(yè)布局農(nóng)業(yè)食品領(lǐng)域工程菌研究，為微生物高效生產(chǎn)提供優(yōu)良基底細(xì)胞。
表2. 微生物細(xì)胞工廠丨2021年企業(yè)融資情況
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1.3 美國(guó)Perfect Day——酵母細(xì)胞成就人造奶行業(yè)領(lǐng)跑者
酵母細(xì)胞在微生物細(xì)胞工廠中成為廣泛應(yīng)用類型，可高效、優(yōu)質(zhì)生產(chǎn)重組乳蛋白，成為人造奶的主力軍。
乳蛋白是天然動(dòng)物奶的主要成分，具有高營(yíng)養(yǎng)、易吸收、增強(qiáng)免疫力、抗氧化等多種生物活性。通過(guò)細(xì)胞工廠等技術(shù)手段，可高效表達(dá)天然奶中的各種乳蛋白組分，是當(dāng)前人造奶生物合成的研發(fā)熱點(diǎn)。
酵母細(xì)胞工廠生產(chǎn)人造奶技術(shù)流程，數(shù)據(jù)來(lái)源：《合成生物學(xué)》期刊
Perfect Day公司由瑞安·潘迪亞（Ryan Pandya）和佩魯馬爾·甘地（Perumal Gandhi）創(chuàng)立于2014年，作為人造奶研發(fā)行業(yè)的技術(shù)領(lǐng)跑者，該公司通過(guò)酵母細(xì)胞表達(dá)重組乳蛋白，之后將分離純化得到的重組乳蛋白與其他成分混合制成人造奶。
Perfect Day表示這個(gè)過(guò)程屬于非轉(zhuǎn)基因生物，同時(shí)可以帶來(lái)額外的好處：就是這樣生產(chǎn)出來(lái)的牛奶也不含乳糖，可以給乳糖不耐受的消費(fèi)者食用。
該公司已于2019年推出由發(fā)酵乳制品制成的Bravo Robot系列冰淇淋。冰淇淋具有光滑的質(zhì)地和甜美的味道，與傳統(tǒng)的乳制品冰淇淋的口感極為相似。
表3.Perfect Day融資情況
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02 動(dòng)物細(xì)胞工廠
動(dòng)物細(xì)胞工廠的這個(gè)概念很多人還不了解，但提到細(xì)胞肉很多人肯定不陌生。細(xì)胞肉作為人造肉的一種，目前全球已誕生幾十家細(xì)胞肉初創(chuàng)企業(yè)，這也是對(duì)動(dòng)物細(xì)胞工廠最好的詮釋。
2.1為什么細(xì)胞會(huì)長(zhǎng)成肉呢？
首先帶大家簡(jiǎn)單了解一下干細(xì)胞，干細(xì)胞是一類具有無(wú)限的或者永生的自我更新能力的細(xì)胞、能夠產(chǎn)生至少一種類型的、高度分化的子代細(xì)胞。根據(jù)分化潛能又分為全能干細(xì)胞（有形成完整個(gè)體的分化潛能）、多能干細(xì)胞（產(chǎn)生多種類型細(xì)胞的能力）和專能干細(xì)胞（產(chǎn)生一種類型的細(xì)胞）。
表4. 不同動(dòng)物細(xì)胞特征比較
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細(xì)胞肉是離體肌肉干細(xì)胞和脂肪干細(xì)胞在適宜的培養(yǎng)環(huán)境中，如溫度、氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和生長(zhǎng)因子等，通過(guò)生長(zhǎng)增殖生長(zhǎng)，最終成為模擬肉類產(chǎn)品。
因此，在細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中的種子細(xì)胞選擇、細(xì)胞增殖與分化、培養(yǎng)基種類、反應(yīng)器和支架系統(tǒng)等關(guān)鍵點(diǎn)也成為限制其規(guī)?；囵B(yǎng)的重要環(huán)節(jié)。
2.2 動(dòng)物細(xì)胞工廠企業(yè)融資情況
2021年在動(dòng)物細(xì)胞工廠融資的企業(yè)主要圍繞在細(xì)胞肉領(lǐng)域，其中歐美企業(yè)為主，約為75%，主要布局豬、雞、牛等大眾肉類產(chǎn)品，中國(guó)企業(yè)也開始發(fā)力以周子未來(lái)和CellX為代表的細(xì)胞肉企業(yè)開始步入動(dòng)物細(xì)胞工廠的行列。
同時(shí)可以看出，除布局畜牧業(yè)外，已有3家企業(yè)在漁業(yè)，如魚、蝦產(chǎn)業(yè)著力發(fā)展細(xì)胞肉培養(yǎng)，并獲得數(shù)百萬(wàn)美元的種子輪融資。
表5. 動(dòng)物細(xì)胞工廠丨2021年企業(yè)融資情況
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2.3 Future Meat Technologies——講述如何將一個(gè)“細(xì)胞”放到盤子上
Future Meat Technologies由Yaakov Nahmias 在2018年創(chuàng)立，該公司創(chuàng)造了一系列動(dòng)物細(xì)胞，它們可以在沒(méi)有任何基因改造的情況下永遠(yuǎn)生長(zhǎng)，不再需要屠宰雞、牛、羊或豬以獲得美味的食物。
Future Meat Technologies公司使用自己的專利方法將動(dòng)物細(xì)胞在生物反應(yīng)器中被精心培育，并被喂以與活體動(dòng)物相同的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，使細(xì)胞能夠生長(zhǎng)和繁殖，變成可食用的肉塊。
該公司生產(chǎn)的細(xì)胞肉與典型的肉類生產(chǎn)相比，其工藝產(chǎn)生的溫室氣體排放也減少了80%，使用的土地和淡水分別減少了99%和96%。
價(jià)格依然是細(xì)胞肉現(xiàn)在面臨的最大的挑戰(zhàn)，如何生產(chǎn)出讓消費(fèi)者承擔(dān)得起的細(xì)胞肉將成為企業(yè)開發(fā)和發(fā)展的基礎(chǔ)。最近，F(xiàn)uture Meat Technologies 已將基于細(xì)胞的雞胸肉的價(jià)格降至約7.50美元，希望2022年能夠?qū)⒓?xì)胞肉放到消費(fèi)者盤子里。
表6. Future Meat Technologies融資情況
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03 植物細(xì)胞工廠
從研究上來(lái)看，與細(xì)菌、酵母和哺乳動(dòng)物系統(tǒng)相比，目前植物合成生物學(xué)研究相對(duì)滯后，也使得植物細(xì)胞工廠在人們?nèi)粘Ｉ钤谥苯咏佑|比較少，植物細(xì)胞工廠如何生產(chǎn)高附加值化合物呢？
目前來(lái)看，與傳統(tǒng)種植業(yè)相比，無(wú)論是在技術(shù)還是成本都使得植物細(xì)胞直接生長(zhǎng)為農(nóng)產(chǎn)品成為壁壘，但是在特定植物源化合物的生產(chǎn)中，不需要培養(yǎng)成為一棵植株就可獲得高附加值的化合物，從而用于工業(yè)生產(chǎn)中，還是普遍存在的。
同時(shí)，無(wú)菌環(huán)境下的精準(zhǔn)培植還能杜絕農(nóng)藥、殺蟲劑、抗生素等有害物質(zhì)，全程使用純化水，能夠隔離重金屬帶來(lái)的污染，實(shí)現(xiàn)有機(jī)培養(yǎng)。
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下面簡(jiǎn)單介紹幾個(gè)植物細(xì)胞工廠生產(chǎn)的例子：
3.1 金木集團(tuán)——精準(zhǔn)藥用植物細(xì)胞工廠培植鐵皮石斛胚芽
金木集團(tuán)成立于1993年，該集團(tuán)植物細(xì)胞工廠的核心是精準(zhǔn)細(xì)胞培植技術(shù)，通過(guò)細(xì)胞工程和基因工程技術(shù)，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化無(wú)菌、精準(zhǔn)液體懸浮培植，獲得不受環(huán)境影響、無(wú)污染、高安全系數(shù)、高藥效成分的新型植物原料。
集團(tuán)在精準(zhǔn)藥用植物細(xì)胞工廠重點(diǎn)布局鐵皮石斛胚芽、人參不定根、大麻CBD、紅豆紫杉醇、脫堿白背三七等特效品種的精準(zhǔn)培植技術(shù)體系，并獲得十余項(xiàng)國(guó)家授權(quán)專利證書。
石斛胚芽是由石斛種子細(xì)胞經(jīng)過(guò)精準(zhǔn)無(wú)菌懸浮培植后得到的原胚狀芽體。胚芽中富含大量的營(yíng)養(yǎng)元素低聚糖，含量達(dá)28%，相當(dāng)于濃縮了一棵成長(zhǎng)三年的鐵皮石斛，在大大縮短產(chǎn)品生產(chǎn)周期的同時(shí)也提升了天然品質(zhì)。
3.2 普瑞康——利用植物細(xì)胞工廠生產(chǎn)新食品原料
大連普瑞康生物技術(shù)有限公司（以下簡(jiǎn)稱普瑞康）成立于2001年，重點(diǎn)開展植物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)的生產(chǎn)工藝、技術(shù)及設(shè)備裝置、軟件控制開發(fā)；細(xì)胞培養(yǎng)物功能活性成分的篩選、評(píng)價(jià)與應(yīng)用開發(fā)。
該公司甄選野生天山雪蓮種源，運(yùn)用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，經(jīng)篩選獲得穩(wěn)定高含量雪蓮細(xì)胞，在嚴(yán)格控制的培養(yǎng)條件下，使雪蓮細(xì)胞獲得最佳的生長(zhǎng)環(huán)境和充足的營(yíng)養(yǎng)，從而獲得的優(yōu)質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)品。
圖源：普瑞康官網(wǎng)
與野生天山雪蓮相比，雪蓮培養(yǎng)物中紫丁香甙，綠原酸、1,5-二咖啡酰奎尼酸含量分別是野生天山雪蓮的6.15、3.83、16.3倍；雪蓮培養(yǎng)物綠原酸及其衍生物量更加豐富，占干重3.70%以上；
雪蓮培養(yǎng)物總多酚和總黃酮含量為7.01%和14.5%，是野生天山雪蓮全草的6-7倍，生物利用率是野生天山雪蓮的30倍。
數(shù)據(jù)來(lái)源：普瑞康官網(wǎng)
三、細(xì)胞工廠未來(lái)的機(jī)遇與挑戰(zhàn)
隨著合成生物學(xué)及多學(xué)科不斷融合發(fā)展，對(duì)于細(xì)胞工廠的開發(fā)在未來(lái)10到20年里將成為被科學(xué)家、企業(yè)家、投資人等不斷關(guān)注的熱點(diǎn)領(lǐng)域，也期望越來(lái)越多的產(chǎn)品通過(guò)細(xì)胞直接培養(yǎng)獲得，來(lái)維持可持續(xù)發(fā)展需求。
在培養(yǎng)肉行業(yè)，根據(jù)Markets Research的數(shù)據(jù)顯示，到2040年，預(yù)計(jì)60%的肉類將來(lái)自生物反應(yīng)器內(nèi)生長(zhǎng)的細(xì)胞，并在全球的商店和餐館銷售。通過(guò)肉類和海鮮產(chǎn)品提供“量身定制的營(yíng)養(yǎng)”將支撐培養(yǎng)肉類市場(chǎng)的興起。
近年來(lái)，流入培養(yǎng)肉類行業(yè)的資金也大幅增長(zhǎng)，在2021年約10億美元。此外，2020年的投資超過(guò)3.6億美元，是2019年投資金額的6倍。
在合成生物學(xué)領(lǐng)域，全球農(nóng)業(yè)和食品市場(chǎng)預(yù)計(jì)從2020年的32億美元將增長(zhǎng)到2025年的141.2億美元，2020年至2025年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為34.56%。
我國(guó)細(xì)胞工廠發(fā)展趨勢(shì)勁頭十足，微生物細(xì)胞工廠布局企業(yè)眾多，在農(nóng)業(yè)食品中，目前主要力量集中于食品原料、肥料、農(nóng)藥領(lǐng)域，但在產(chǎn)物選擇方面還處于迷茫期，并且在放大生產(chǎn)中依然面臨工藝問(wèn)題，成為阻礙微生物細(xì)胞工廠發(fā)展的痛點(diǎn)。
近年來(lái)，我國(guó)也開始布局動(dòng)物細(xì)胞工廠產(chǎn)業(yè)，2017年與以色列簽署一項(xiàng)貿(mào)易協(xié)議，以3億美元引進(jìn)以色列細(xì)胞肉等農(nóng)業(yè)技術(shù)及環(huán)保能源。同時(shí)以周子未來(lái)和CellX為代表的細(xì)胞肉初創(chuàng)企業(yè)2021年融資數(shù)千萬(wàn)美元，開啟了細(xì)胞培養(yǎng)肉研發(fā)新時(shí)代。
然而，目前動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)價(jià)格昂貴，同時(shí)面臨細(xì)胞分離、生物反應(yīng)器研發(fā)以及產(chǎn)品安全評(píng)價(jià)與管理規(guī)范等問(wèn)題。周子未來(lái)首席科學(xué)家周光宏表示，細(xì)胞培養(yǎng)肉產(chǎn)業(yè)化雖有諸多技術(shù)需要突破，但是未來(lái)可期。
植物細(xì)胞工廠可生產(chǎn)復(fù)雜的植物源化合物，有些產(chǎn)物很難被合成生物學(xué)替代合成，因此在農(nóng)業(yè)食品領(lǐng)域成為不可替代的產(chǎn)業(yè)，為不斷開發(fā)生產(chǎn)新型食品原料提供了新的途徑。
現(xiàn)有產(chǎn)品的開發(fā)已經(jīng)證明了細(xì)胞工廠的巨大潛力，也可以看出，學(xué)科匯聚、技術(shù)整合，在未來(lái)農(nóng)業(yè)食品市場(chǎng)中細(xì)胞工廠將掀起新一輪產(chǎn)業(yè)革命
參考資料：
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3.鄭歐陽(yáng)等，細(xì)胞培養(yǎng)肉的挑戰(zhàn)與發(fā)展前景
4.CB Insights 中國(guó)，合成生物學(xué)全球初創(chuàng)公司圖譜，萬(wàn)億美金市場(chǎng)現(xiàn)狀梳理