文 | 財(cái)健道 楊燕
編輯 | 楊中旭
原料藥在醫(yī)藥行業(yè)的角色并不討喜。
創(chuàng)新藥、仿制藥、中藥在資本市場輪番上演潮起潮落，風(fēng)云爭霸實(shí)錄的時(shí)候，原料藥市場很多時(shí)候是連正臉也不會(huì)露出的幕后配角甲乙丙丁。
但作為絕大部分藥品的上游，原料藥端的變化對下游制劑產(chǎn)業(yè)往往具有“卡脖子”的連鎖效應(yīng)。近年來，多款原料藥價(jià)格更是“打著滾兒翻著番兒”地上漲，下游連連叫苦，制劑廠商因原材料上漲而導(dǎo)致的斷供時(shí)有發(fā)生，患者成為最終的受害者。2021年11月，國家反壟斷局掛牌的第一天，即出臺《關(guān)于原料藥領(lǐng)域的反壟斷指南》，震動(dòng)市場，也意味著原料藥行業(yè)迎來“最強(qiáng)監(jiān)管”時(shí)代（詳見《原料藥壟斷20年》）。
包產(chǎn)與包銷，以及形成價(jià)格聯(lián)盟，是原料藥壟斷最常見的幾種方式。通常，市場份額過大，亦有壟斷之嫌。一位資深醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者李志偉在讀完《原料藥壟斷20年》后告訴《財(cái)健道》，他曾與一家壟斷了市場九成以上份額的藥企展開角逐，并敗下陣來。
對他和他的合作伙伴而言，是投資失敗，對手是細(xì)分領(lǐng)域的“壟斷藥企”，但他又輸?shù)煤芊?，這家“壟斷藥企”賴以獲勝的本錢，并非是超高份額的市場壟斷地位，而是全球藥企在這一細(xì)分領(lǐng)域都難以企及的工藝優(yōu)勢，甚至，這家國內(nèi)的藥企巨頭還把這款仿制藥及相關(guān)原料藥的全球藥典標(biāo)準(zhǔn)，牢牢地把握在了自己手中。
“對我來講，結(jié)局很苦澀，”時(shí)至今日，李志偉在談及此事的時(shí)候，依舊五味雜陳，“即使它是壟斷，醫(yī)藥主管部門也會(huì)喜聞樂見，工業(yè)細(xì)分種類那么多，中國能站在全球之巔的很少，這促進(jìn)了藥學(xué)的發(fā)展?！?/p>
這家把李志偉打服了的國內(nèi)藥企，是齊魯制藥。而這個(gè)非典型的原料藥壟斷案例，煞是精彩。
01 藥品上市，許可持有人的如意算盤
2017年，MAH（藥品上市許可持有人）制度開始實(shí)施，上市許可持有人和生產(chǎn)許可持有人可以分離，這讓獲得藥品批準(zhǔn)文件的主體由藥品生產(chǎn)企業(yè)擴(kuò)大到了藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員，在鼓勵(lì)研發(fā)的同時(shí)，有利于確保和提升藥品質(zhì)量。
在那一年，李志偉一位朋友買了家藥廠，當(dāng)時(shí)廠子里囤積著一批藥品批文，資源有限，兩人決定盤點(diǎn)下哪些產(chǎn)品有復(fù)產(chǎn)前途。
通常，MAH持有人會(huì)瞄準(zhǔn)10億市場份額的單品。份額過大，中小藥企hold不??；份額過小，那點(diǎn)兒利潤不值得。
但是，李志偉和朋友選中了全國范圍內(nèi)僅有3.2億銷售額的小品種：艾司洛爾。
這是一款非常典型的仿制藥，已經(jīng)上市十多年，主要用在急救和麻醉上，起效快，作用時(shí)間短，可以很快的把血壓降下來，屬于醫(yī)保甲類目錄產(chǎn)品。而且，它半衰期很短，也就是說，它行使完治病救人的“職責(zé)”后，就不再發(fā)揮作用。有些同類藥品則做不到這一步，如果半衰期長，患者會(huì)在很短的時(shí)間內(nèi)從高血壓變成低血壓，生命又會(huì)垂危。
當(dāng)時(shí)，一支艾司洛爾注射液大概是20-30元/10ml，實(shí)際使用的時(shí)候往往一敲10支，一次就是兩三百元的使用量。
艾司洛爾原料商給出采購價(jià)格出來后，李志偉算過一筆賬，生產(chǎn)成本加上保險(xiǎn)費(fèi)，環(huán)評，代理商銷售提成等等，復(fù)產(chǎn)后毛利率能保持在350%左右。
2017年的時(shí)候艾司洛爾一年總銷售額在3.2億左右，每年增長的趨勢也比較明顯，臨床剛需，銷量穩(wěn)定，毛利率比較高，市場上競爭者也比較少。雖然市場總量不大，各項(xiàng)指標(biāo)都很好，利潤確定，這是一款小而美的產(chǎn)品，一筆值得做的生意。
李志偉跟朋友調(diào)研了這款產(chǎn)品的行情，艾司洛爾在國內(nèi)有20多家有批文的原料生產(chǎn)商，10家左右的制劑生產(chǎn)廠，但是真正在生產(chǎn)的廠商并不多，只有兩三家，行業(yè)集中度非常高，齊魯制藥一家就占快97%的市場份額（2017年）。
一個(gè)不能忽視的背景是，恰逢一致性評價(jià)和帶量集采政策出臺，醫(yī)藥行業(yè)面臨大洗牌，此前沒有市場份額的仿制藥產(chǎn)品只要通過一致性評價(jià)，就有進(jìn)場一搏的機(jī)會(huì)，光腳的不怕穿鞋的，也就是行業(yè)內(nèi)俗稱的“光腳藥企”
這是李志偉一項(xiàng)不小的優(yōu)勢。帶量集采政策沒出臺那些年，處于壟斷地位的公立醫(yī)院說一不二，藥企為求“入院”，一筆或達(dá)數(shù)百萬元的“入院費(fèi)”是免不了的，也就是說，“穿鞋”藥企在獲客階段，付出了巨大的沉沒成本。
帶量集采因?yàn)檗D(zhuǎn)彎過急，一直為業(yè)界所詬病，但一項(xiàng)巨大的好處，是集采中標(biāo)者，即可在各家醫(yī)院免費(fèi)開戶，“光腳藥企”省去了巨大的沉沒成本，如果能夠通過一致性評價(jià)，就有了入圍集采分一杯羹甚至壟斷市場的機(jī)會(huì)（詳見《光腳藥企三年沉浮》。
李志偉盤算著，通過一致性評價(jià)后，即使只能分到艾司洛爾10%的市場份額，對于一家剛復(fù)產(chǎn)的藥廠來說也非常安逸了。
02 齊魯?shù)菆?，國際標(biāo)準(zhǔn)碾壓國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)
轉(zhuǎn)折總是來得猝不及防。
作為艾司洛爾上市許可持有人，2018年，李志偉和朋友找到一家有資質(zhì)的原料藥代工廠，投入了40多萬元，前期試產(chǎn)了小半年，各方面準(zhǔn)備齊全，雙方準(zhǔn)備大干一場的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)了一件事。
一致性評價(jià)指的是仿制藥和原研藥必須滿足“管理一致性、中間過程一致性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致性等全過程一致”的要求。
國內(nèi)現(xiàn)行藥典（2020版）關(guān)于艾司洛爾的雜質(zhì)，有著如下規(guī)定：
國內(nèi)的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)是在1%之內(nèi)，李志偉找的原料藥廠廠檢報(bào)告能做到控制在0.8%以內(nèi)，這也是他敢于沖進(jìn)這一市場的底氣。
但他當(dāng)時(shí)始料未及的是，游戲規(guī)則發(fā)生了變化。
這款產(chǎn)品原研廠家是百克頓公司，它在中國已經(jīng)退市，國外也不再生產(chǎn)這款產(chǎn)品，在無原研可參照的情況下，想做一致性評價(jià)，必須參照最新的參比制劑。
一路順藤摸瓜，李志偉在美國藥典上發(fā)現(xiàn)一個(gè)此前沒注意的變化。2019年的美國藥典上，艾司洛爾的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差系數(shù)（通常用于檢測工作中分析結(jié)果的精密度）要求從控制在2%之內(nèi)調(diào)整到了0.73%。雜質(zhì)種類也從控制2個(gè)指標(biāo)變成了6個(gè)指標(biāo)。
換算成對雜質(zhì)的要求，就是從原本的控制在1%之內(nèi)調(diào)整到了0.3%之內(nèi)。
李志偉分析，這是國內(nèi)的競爭對手所為，最終在美國第43版藥典上，將其標(biāo)準(zhǔn)從1%提升至0.3%！
“他把整個(gè)雜質(zhì)降到0.3%，純度太高了，這太可怕了。”李志偉說。
制劑的標(biāo)準(zhǔn)如果是1%，原料必須達(dá)到0.8%，因?yàn)樵先芩?，?huì)釋放出雜質(zhì)。李志偉的代工廠“努力再努力”，“再結(jié)晶”，原料頂多做到0.7%。
如果要按照美國藥典的制劑標(biāo)準(zhǔn)0.3%來做，原料標(biāo)準(zhǔn)必須達(dá)到0.2%。
與此同時(shí)，齊魯藥業(yè)的艾司洛爾一致性評價(jià)已經(jīng)在路上了。如果這是一場同臺競爭，齊魯打出了明牌，力所不逮的李志偉只能放棄。
顯然，艾司洛爾美國藥典標(biāo)準(zhǔn)比國內(nèi)現(xiàn)行藥典標(biāo)準(zhǔn)更高，一致性評價(jià)“就高不就低”。
2021年8月，齊魯制藥旗下的鹽酸艾司洛爾注射液通過一致性評價(jià)，是國內(nèi)這一品種第二家過評的產(chǎn)品。
米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2020年艾司洛爾注射劑終端銷售額超過7億元，同比增長24.75%。其中，齊魯制藥占據(jù)94.4%的市場份額。
化藥利潤高。在李志偉早期的模型里，艾司洛爾3.2億的市場，能產(chǎn)生超過1個(gè)億的利潤。如今市場擴(kuò)容到7個(gè)億，且技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)在10年內(nèi)很難被超越，齊魯制藥在這一品種上的利潤，令人艷羨。
03 從大到強(qiáng)，一流的企業(yè)做標(biāo)準(zhǔn)
這幾年間，不時(shí)有朋友跟李志偉打聽，哪些仿制藥值得做。李志偉仍然堅(jiān)持看好艾司洛爾，但是在無法找到能穩(wěn)定提供滿足生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的原料藥之前，新入局者顯然只能望洋興嘆。
回過頭來復(fù)盤自己從布局到匆忙退場的整個(gè)過程，李志偉發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)主要是遇到了三個(gè)攔路虎。
第一個(gè)就是原料供應(yīng)，對于市場集中度非常高的品種，國內(nèi)原料藥供應(yīng)商也趨于集中，當(dāng)時(shí)他們在上海的原料藥博覽會(huì)問了一圈，國內(nèi)很少有做艾司洛爾原料藥的，除非你先下訂單，對方從頭開始研究工藝。
第二點(diǎn)是環(huán)境污染。為什么全國近十家企業(yè)突然都不生產(chǎn)這款產(chǎn)品了，其中一個(gè)原因就是這款產(chǎn)品生產(chǎn)過程中污染比較大，很難處理（頭幾年的“環(huán)評風(fēng)暴”將諸多中小原料藥廠擠出市場）。
第三點(diǎn)就是原料技術(shù)，也可以看做是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。國內(nèi)原料藥企業(yè)技術(shù)更新緩慢，在美國藥典把艾司洛爾的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)從1%拉高到0.3%之后，其實(shí)對后來者設(shè)置了一個(gè)很高的技術(shù)壁壘，現(xiàn)有工藝很難實(shí)現(xiàn)這個(gè)跨度轉(zhuǎn)變，除非做深入的工藝優(yōu)化。
不久前，李志偉的一個(gè)朋友在浙江找出了一家原料藥企——火車頭，主要做原料藥外貿(mào)，可以提供滿足新藥典的艾司洛爾原料藥。
但擺在李志偉面前的又一個(gè)難題是，如果更改了原料供應(yīng)商，那么從變更到生產(chǎn)之間整整多出了兩年左右的時(shí)間，在齊魯制藥等企業(yè)已經(jīng)過評的情況下，雙方的差距無疑在一步步拉大。
這背后同樣折射出醫(yī)藥行業(yè)的另一重門檻設(shè)置，對于細(xì)分專業(yè)領(lǐng)域來說，技術(shù)的積累和供應(yīng)鏈的打通往往并非一朝一夕就能實(shí)現(xiàn)的。
看上艾司洛爾這款仿制藥的并非只有李志偉一個(gè)，另一位藥企負(fù)責(zé)人試圖通過從國外進(jìn)口原料藥來實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定供應(yīng)，找了一圈之后發(fā)現(xiàn)，目前能達(dá)到新藥典標(biāo)準(zhǔn)的原料藥提供商暫時(shí)只有齊魯制藥和火車頭兩家。
標(biāo)準(zhǔn)提高后，這一市場格局也被固定下來，此局難解。
李志偉自嘲，“雖然較量輸了，但是輸?shù)男姆诜?，拉高?biāo)準(zhǔn)這件事，無論從監(jiān)管的角度還是為患者考慮的角度，都是好事，更何況是中國藥企做到了這一點(diǎn)”。
在這點(diǎn)上不得不佩服齊魯制藥，他們在仿制藥的工藝上的確有優(yōu)勢。
以無菌注射液邦達(dá)為例，日本藥典要求其有效期內(nèi)含水量不得超過0.6%，已經(jīng)是全球最嚴(yán)，但是日本進(jìn)口商往往會(huì)在這一標(biāo)準(zhǔn)上繼續(xù)加碼，要求這一數(shù)字不超過0.2%，為了攻克這個(gè)難題，齊魯專門對廠房進(jìn)行了改造，增加相關(guān)設(shè)備，專設(shè)生產(chǎn)線，最終實(shí)現(xiàn)無菌注射劑對日出口。
在化學(xué)仿制藥領(lǐng)域，原料藥的重要性不言而喻。
根據(jù)專利、產(chǎn)能、運(yùn)用廣泛程度、需求穩(wěn)定性等特征，化學(xué)原料藥可分為大宗原料藥、特色原料藥和專利原料藥三種。
按照產(chǎn)品附加值和進(jìn)入壁壘劃分，排名大概是專利原料藥＞特色原料藥＞大宗原料藥。
一直以來，歐美國家憑借研發(fā)、知識產(chǎn)權(quán)、生產(chǎn)工藝等多方面的優(yōu)勢，在專利原料藥領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)地位，而中印則依靠成本優(yōu)勢成為大宗原料藥和特色原料藥的主要供應(yīng)商。
作為原料藥的生產(chǎn)大國和出口大國，目前中國大宗原料藥的出口能占到世界原料藥市場份額的20%左右。國內(nèi)原料藥市場的國產(chǎn)替代同樣是從業(yè)人員一直關(guān)注和期待的。
從研發(fā)生產(chǎn)到患者服用，藥品質(zhì)量控制有相當(dāng)復(fù)雜的流程。
還是以齊魯制藥為例。2020年，中國藥監(jiān)局將齊魯制藥旗下奧沙利鉑注射液200mg/40mL（適用范圍: 直腸癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌）公示為國內(nèi)仿制藥參比制劑。這款注射液早在2016年就被FDA認(rèn)定為美國的同類型仿制藥參比制劑，也是目前國內(nèi)唯一被認(rèn)定為參比制劑的藥物。
一位原料藥行業(yè)資深從業(yè)者告訴《財(cái)健道》，各國藥典更新頻率基本都保持在5年修訂一次的范圍。藥典修訂期間會(huì)組織相關(guān)專家對各類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究，一般三種情況會(huì)出現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)改變的情況。一是行業(yè)技術(shù)突破，企業(yè)能夠達(dá)到更好的標(biāo)準(zhǔn)，二是原研藥此前有雜質(zhì)或副作用，需要優(yōu)化，三是醫(yī)生端對某些藥品提出需求，企業(yè)又能做到，那么藥典就會(huì)更新。
在其看來，藥典上的標(biāo)準(zhǔn)可以視為一個(gè)行業(yè)下限，企業(yè)實(shí)際上可以做的更好，此前原料藥行業(yè)較為封閉，制劑端沒有高標(biāo)準(zhǔn)，原料藥企出于成本的考慮，往往沒有動(dòng)力去做技術(shù)突破。
如果中國原料藥行業(yè)想要完成從大到強(qiáng)的轉(zhuǎn)變，類似于艾司洛爾這樣的案例頗多可取之處。
尤其是在MAH制度推出后，完全可以和外部實(shí)驗(yàn)室以及一些CRO公司合作進(jìn)行技術(shù)升級，這樣才能吃到“頭啖湯”。
中國的一致性評價(jià)風(fēng)格上其實(shí)更偏向于日本。對仿制藥的要求是跟原研藥一樣，甚至比原研藥表現(xiàn)還要好。這就要求藥企的產(chǎn)品工藝水平和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能再瞄著國內(nèi)，而是要在國際上領(lǐng)先。
三流的企業(yè)做產(chǎn)品，二流的企業(yè)做品牌，一流的企業(yè)做標(biāo)準(zhǔn)?！氨日罩鴼W洲和美國的藥品生產(chǎn)規(guī)范找差距，甚至超越他們，我們自己制定標(biāo)準(zhǔn)，這樣的案例越多越好?！陛?shù)舭韭鍫栠@局棋的李志偉，并沒有忘掉做強(qiáng)中國制藥工業(yè)的初心。
（作者系《財(cái)經(jīng)》研究員）