文 | 財健道 嚴(yán)瑞
編輯 | 楊中旭
2021年12月24日，平安夜。信達(dá)生物（HK.01801）宣布國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式受理信迪利單抗一新適應(yīng)癥聯(lián)合用藥的上市申請。這大概是信達(dá)長達(dá)10天以來，第一次松了口氣。
此前，中國醫(yī)藥市場遭受重創(chuàng)，以致信達(dá)不得不發(fā)布公開聲明，以平息負(fù)面情緒——12月15日，英國《金融時報》稱美商務(wù)部將幾家中國生物技術(shù)公司列入實體名單，挫傷醫(yī)藥板塊股價；12月16日，F(xiàn)DA腫瘤學(xué)卓越中心（OCE）主任Richard Pazdur的幾句話，再次重創(chuàng)A/H股創(chuàng)新藥板塊。
中國創(chuàng)新藥國內(nèi)“白菜價”、爭取“出?！庇?，是近階段最受推崇的發(fā)展邏輯。自1982年開放新藥快速通道后，美國FDA成為創(chuàng)新藥上市首要選項之一。不過，2014年以來，PD-1/PD-L1靶點的7種抗體，已經(jīng)獲取超過85種腫瘤適應(yīng)癥的審批，有評論稱：
“7種抗體的單抗/雙抗，與各種聯(lián)合治療方案、各類腫瘤適應(yīng)癥之間不斷‘排列組合’，已經(jīng)脫離了創(chuàng)新的初衷——也許之后，藥企自己的PD-1/PD-L1+xxx雙抗，就會先‘卷’起來?！?/p>
對此，相關(guān)專業(yè)人士評論：“排列組合的說法當(dāng)然有些片面，但（藥企們）確實為了滿足各類替代終點而上市，投入了巨量的資源?！?/p>
從2016年開始，Pazdur就對企業(yè)對新適應(yīng)癥“瓜分潮”表示不滿。作為FDA腫瘤學(xué)卓越中心主任、血液學(xué)和腫瘤學(xué)產(chǎn)品辦公室 (OHOP) 主任，直接負(fù)責(zé)領(lǐng)導(dǎo)開發(fā)、執(zhí)行癌癥藥物及治療性生物制劑的綜合監(jiān)管方法。
自2019年底，F(xiàn)DA開始出臺更明確的臨床試驗指南、重新審核以替代終點加速審批的腫瘤治療藥物。以“替代終點”上市，卻無法通過確證性審查的“空頭支票”被撤市——因為醫(yī)療領(lǐng)域承受不了一場泡沫化嚴(yán)重的“次貸危機(jī)”。
01 Pazdur一講話中國市場震三震
12月16日，F(xiàn)DA腫瘤學(xué)卓越中心（OCE）主任Richard Pazdur接受Prevision Policy采訪時的發(fā)言，給創(chuàng)新藥的傷口“撒了把鹽”：
“新藥獲批僅靠一個國家的臨床數(shù)據(jù)，比如中國，顯然是有問題的——這和美國在臨床試驗中努力增加患者多樣性的原則背道而馳?！?/p>
Pazdur不僅是FDA創(chuàng)新藥審批制度的“一把手”，還與中國創(chuàng)新藥市場關(guān)系匪淺。
2018年，Pazdur曾“敦促”中國將合格的低價PD-1/PD-L1抑制劑引入美國市場。那年4月訪問上海浦東張江高科技園區(qū)時，他在采訪中表示：只要質(zhì)量好，F(xiàn)DA一定會接受僅依靠中國產(chǎn)生臨床數(shù)據(jù)產(chǎn)生的申請；雖然不會以價格作為標(biāo)準(zhǔn)，但歡迎價格低廉的產(chǎn)品。
在美國癌癥研究協(xié)會（American Association for Cancer Research）一次名為“東方與西方相遇：中國制藥探索西方市場”的會議上，Pazdur在問答環(huán)節(jié)講話時也表示：“中國公司赴美競爭PD-1價格，可能對所有人都是件好事——目前為止，我們沒有看到西方主要制藥公司在價格上做出改變”。
“我可以看到一個非常簡單的開發(fā)戰(zhàn)略，”他說，“例如在肺癌方面，你可以簡單地做一些大型制藥公司已做過的研究。已經(jīng)知道效應(yīng)值（effect size），甚至都不必做非劣效研究就能上手，統(tǒng)計計劃寫起來也容易——你甚至都不需要成為一名統(tǒng)計學(xué)家?！?/p>
他還認(rèn)為，中國對FDA已批準(zhǔn)藥物的模仿，也將順利獲批：“很明顯，它們會產(chǎn)生非常相似的結(jié)果，所以我們在批準(zhǔn)這類藥物方面，幾乎沒有什么可說的?！?/p>
此前這些表述，與其接受Prevision采訪的發(fā)言，似乎背道而馳。近日報道中Pazdur的觀點有三：
1.不能只做單一國家單一人種臨床；
2.“me-too”靶點泛濫，應(yīng)開展國際化管理；
3.PD-1/PD-L1同質(zhì)化競爭嚴(yán)重（針對國際頭部創(chuàng)新藥企）。
前兩點，無疑會引發(fā)中國創(chuàng)新藥市場巨震。因為中國腫瘤免疫治療基本維持在“me-too”水平，且多項臨床試驗都依靠中國患者數(shù)據(jù)進(jìn)行驗證。此前，百濟(jì)神州（688235）澤布替尼成功出海、近日CDE宣布擬將其納入突破性療法，無疑又助長了這一邏輯。
作為主要依靠中國臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行申請的種子選手之一，信達(dá)的信迪利單抗首當(dāng)其沖。在隨后發(fā)布的會議紀(jì)要中，信達(dá)詳細(xì)解釋了亞組患者入組率問題：盡管中國患者的入組比例在四種藥物中最高，但仍在臨床指南合理范圍內(nèi)，與FDA要求臨床試驗多中心的規(guī)則不沖突；同時，晚期患者的入組率在四種藥物中排名第二高，也更符合真實世界情況。
不過，針對這一藥物是否稱得上“the best”的爭論沒有停止。有醫(yī)學(xué)相關(guān)人士表示：信迪利沒有在各替代終點風(fēng)險指標(biāo)上超過默沙東K藥（Keynote189）。
因為普遍缺乏頭對頭試驗，所以腫瘤藥物臨床試驗，多對患者入組后總生存期（OS）、腫瘤得到控制的無進(jìn)展生存期（PFS）等數(shù)據(jù)建立分析模型，來預(yù)測治療方案的有效性。
模型所得出的風(fēng)險比（HR）數(shù)據(jù)越小，代表患者從中獲益可能性就越大。比如，PFS試驗HR=0.76，就代表患者入組無進(jìn)展期死亡率下降24%。普遍來說，患者PD-L1表達(dá)越高，免疫治療效果就越好。在臨床試驗中，低表達(dá)率比如PD-L1<1%的患者的臨床HR數(shù)據(jù)，便可以作為“the best”的證據(jù)之一。
會議紀(jì)要中，信達(dá)生物使用的K藥非鱗癌PD-L1<1%PFS HR數(shù)據(jù)為0.68，信迪利（即達(dá)伯舒）的這項數(shù)據(jù)為0.598，顯示信迪利獲益率更佳。
接著，在OS HR數(shù)據(jù)方面，信迪利單抗似乎也排名第一，為0.60，好于默沙東K藥的0.608。然而，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會2020年5月公布的K藥數(shù)據(jù)中，其OS HR為0.51，遠(yuǎn)超信達(dá)生物會議紀(jì)要中取用的數(shù)據(jù)。僅就這一數(shù)據(jù)，信迪利就很難論證所謂的“best”。
中國創(chuàng)新藥出海邏輯，于是陷入一場爭論不休的“羅生門”。
02 FDA只針對中國藥企嗎？
當(dāng)然不是針對中國。FDA針對的是任何鉆臨床試驗替代終點的空子、“以次充好”以謀取利益的企業(yè)。若“以次充好”的泡沫泛濫，醫(yī)療領(lǐng)域絕難承受一場“次貸危機(jī)”式的災(zāi)難。
而藥企們之所以敢于自稱“me-better”或“the best”，和FDA審批制度有關(guān)。上世紀(jì)80年代開始，F(xiàn)DA開始使用替代終點和加速審批，來幫助腫瘤治療藥物上市，打開了各種風(fēng)險分析路徑的可能性。
盡管普遍來說，PD-L1表達(dá)率越高的患者，使用免疫治療的有效性應(yīng)當(dāng)越大。但免疫起效機(jī)制并不僅由一項表達(dá)率標(biāo)準(zhǔn)就能確定，表達(dá)率90%但免疫治療無效的案例、表達(dá)率1%但單藥治療療效就不錯的案例都不少。據(jù)業(yè)內(nèi)相關(guān)人士介紹，某種程度上，PD-L1表達(dá)率并完全是臨床判斷的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，還是藥企借以上市所使用的預(yù)測模型維度之一。
替代終點不可能真的替代臨床終點，就好像當(dāng)年的信貸危機(jī)，泡沫永遠(yuǎn)不能代替真正的收益。比如說，腫瘤縮小當(dāng)然可以作為替代終點，支持藥品上市，但它是否能提高病人的總生存率，仍需確證性實驗來驗證。好比狼人殺里有“金水”“銀水”之別，何況“金水”也并非永遠(yuǎn)正確。
因此，作為以“可能性”上市的藥物，只要達(dá)到一定水平，在沒有真實數(shù)據(jù)和確證性試驗，各藥總能找出一款分析模型來自證有效。
既然效果不確定，那為什么還要支持藥物加速審批上市呢？因為腫瘤治療藥物研發(fā)太難了。若以臨床試驗終點的“金標(biāo)準(zhǔn)”、即患者的總生存率為唯一標(biāo)準(zhǔn)，那么，腫瘤治療藥物通過審批就會極為困難。
上世紀(jì)末FDA就認(rèn)識到，在嚴(yán)重或罕見疾病方面，藥少、試驗少、審批少很可能造成惡性循環(huán)。因此，讓患者盡可能有藥可用，成為創(chuàng)新藥使用替代終點、加速審批上市的起點。
加速和替代，配合腫瘤治療藥物的巨大市場，必然帶來藥物扎堆現(xiàn)象。于是，Pazdur自2016年也就是第一款PD-1/PD-L1藥物上市兩年開始，就開始對以美國為首的腫瘤創(chuàng)新藥企表達(dá)不滿。
那時Pazdur所謂PD-1/PD-L1同質(zhì)化競爭，直指頭部藥企比如默沙東、羅氏、百時美施貴寶等，在單一靶點免疫治療耗費了太多資源。2019年以前，他不僅沒有針對中國藥企，反倒在“敦促”中國藥企仿制創(chuàng)新藥來平衡創(chuàng)新藥市場價格。
然而，Pazdur理想中的低廉價格、創(chuàng)新導(dǎo)向并未實現(xiàn)。中國創(chuàng)新藥企不僅沒有降價，還都指望著藥物能“出?！睋苹貒鴥?nèi)醫(yī)保談判里被打下去的利潤。
2021年12月15日，也即接受Prevision采訪前一天，他和同事Julia Beaver在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表《檢查點抑制劑開發(fā)的狂野西部》一文，繼續(xù)表達(dá)了這種失望情緒。
“過去7年中，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)7種針對PD-1/PD-L1通路的抗體，及這類藥物超過85種的適應(yīng)癥。”[1]文章開篇劍指的7年前，即是2014年默沙東K藥、百時美施貴寶O藥獲批的那個時間點。
截至2021年8月，據(jù)相關(guān)媒體統(tǒng)計。出去這已經(jīng)獲批的適應(yīng)癥，在ClinicalTrials.gov官網(wǎng)搜索“PD-1”，仍有2903項開展中的相關(guān)臨床試驗，以及1343項仍在招募中的臨床試驗。
幾千個研究中，新適應(yīng)癥或突破性療法很少，大部分都是7種已有抗體成分藥物的聯(lián)合治療方案，可以理解為已有抗體藥物與不同適應(yīng)癥的“排列組合”。
Pazdur認(rèn)為，這大大降低了癌癥免疫治療研究投入的邊際效應(yīng)。一來，沒有研究來對比不同療法的可及性與經(jīng)濟(jì)性；二來，盡管這種藥物的設(shè)計、治療方案確定已然“流水化”，但新“排列組合”方案的研發(fā)、審批支出仍居高不下。相當(dāng)于做著“仿制藥”的工作，卻投入“原研藥”所需的資源、掙著“原研藥”的錢。
在2016年第52屆美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，Pazdur就表示，“人們應(yīng)該問一下他們自己……我們是不是應(yīng)該更好地使用那些資源，用來開發(fā)更多創(chuàng)新藥物？”。
基于此，才有“東方與西方相遇”大會上，Pazdur的發(fā)言。他直接表示，非常歡迎中國公司“仿制”PD-1/PD-L1打破美國“狂野西部”同質(zhì)化競爭、不愿降價的僵局。
然而，同質(zhì)化競爭并非某一個國家的特殊缺陷?！翱褚拔鞑俊蔽恼轮兴険舻默F(xiàn)象——比如贊助商一擁而上，基于非隨機(jī)、單臂試驗制定批準(zhǔn)策略、招募醫(yī)療需求未得到滿足的患者以獲得加速批準(zhǔn)等等——在世界范圍內(nèi)（當(dāng)然包括中國），都已經(jīng)并也許仍將頻繁出現(xiàn)。
至此，就算完全拋開對藥物研究的數(shù)據(jù)分析不談，我們也能明白Pazdur幾句反同質(zhì)化、注重臨床數(shù)據(jù)有效性的話，為何能動搖市場對中國創(chuàng)新藥企的信心：
對于中國創(chuàng)新藥市場來說，“me-too”仍是大多數(shù)企業(yè)的天花板，大多數(shù)競爭者都是已知“內(nèi)卷”進(jìn)入白熱化階段、卻還不撤退的人。他們明白，想在“次貸危機(jī)”中牟利，當(dāng)然要迎接一場豪賭。
03 FDA審批收緊確證性審查“秋后算賬”
也許，前幾年確實是PD-1/PD-L1的紅利期，但快速審批機(jī)制從來不是為投機(jī)者準(zhǔn)備的捷徑。
2012年2月，當(dāng)時的FDA局長Echenbach在《華爾街日報》刊登《FDA的藥品審批應(yīng)基于安全性，有效性應(yīng)留給上市后研究》一文，主張改革藥品監(jiān)管，從而達(dá)到鼓勵創(chuàng)新、降低藥價、造?；颊叩哪康?。這意味著，當(dāng)時的FDA對腫瘤治療藥物市場，持鼓勵、觀望態(tài)度。
畢竟，想要創(chuàng)新，就要一定程度上允許“泡沫”的存在，好比鄧小平“開窗通風(fēng)、蒼蠅也會進(jìn)來”的比喻。所以，Pazdur2016年開始對創(chuàng)新藥的批評，完全不被藥企高管們認(rèn)同。
浸淫創(chuàng)新研發(fā)工作動輒幾十年的藥企們，深知創(chuàng)新之難，它不僅需要資源的堆砌，更需要機(jī)運的青睞。他們中的大多數(shù)人認(rèn)為，已有靶點下不同抗體藥物之間的聯(lián)合治療、即“排列組合”，才是真實世界的癌癥免疫治療趨勢。從2014年至今，現(xiàn)實映證了他們的說法。
前文中針對PD-1/PD-L1的7種抗體藥物，能夠取得超過85項適應(yīng)癥審批，依靠的是替代終點和加速審批。這是所謂紅利期的來源——自1982年以來，快速審批通道大多為腫瘤治療藥物“占領(lǐng)”；反之，腫瘤治療藥物也鮮少不在快速審批行列內(nèi)。
但是，F(xiàn)DA 在2018年《美國醫(yī)學(xué)會雜志》腫瘤學(xué)分冊發(fā)表的一項研究中公布，對93 個獲得加速批準(zhǔn)的藥物，僅有55%上市后證實了其獲益；獲得加速批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，僅有40%完成了確證性臨床試驗。
2019 年發(fā)表在《美國醫(yī)學(xué)會雜志·內(nèi)科學(xué)》的一項研究[3]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA 通過使用替代終點加速審批的癌癥藥中，只有20%在確證性試驗中提高了總生存率。該研究的作者在2017年的一項研究中還說明道[4]，通過快速審評批準(zhǔn)的藥物，使藥品標(biāo)簽上的安全性警示變更率增加38%。
一段時間的試驗后，F(xiàn)DA開始以監(jiān)管的“有形之手”，去修整腫瘤免疫藥物市場的“無形之手”。2019年12月開始，F(xiàn)DA開始出臺針對性指南方案，開展對替代終點上市的腫瘤治療藥進(jìn)行數(shù)據(jù)復(fù)核，以“慢撒氣”的方式，緩慢展開“秋后算賬”攻勢。而宏觀也好，產(chǎn)業(yè)也罷，慢撒氣，不急轉(zhuǎn)彎，是監(jiān)管水準(zhǔn)高低的標(biāo)志。
2019年12月20日，F(xiàn)DA發(fā)布名為《證明人用藥物和生物制品具有有效性的實質(zhì)證據(jù)》(DemonstratingSubstantial Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products)的行業(yè)指南。
2020年11月，F(xiàn)DA高級官員在預(yù)防政策/癌癥研究之友生物制藥大會上證實，將對加速審批藥物開展審查。
2021年1月25日， FDA 藥品審評與研究中心（CDER）發(fā)布藥品方面的指南制定計劃，其中《滿足基于一個充分且良好對照的臨床研究以及確證性證據(jù)的實質(zhì)性證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)》指南，脫胎于2019年12月指南草案 IV.B 小節(jié)的標(biāo)題。
3個月后，F(xiàn)DA正式宣布，在4月27日至29日舉行腫瘤藥專家咨詢委員會（ODAC）會議，討論三個癌癥免疫療法PD-1/PD-L1藥物獲得加速批準(zhǔn)的 6個未確證臨床獲益的適應(yīng)癥的未來?！堵?lián)邦公報》通告表示，此次會議是由腫瘤卓越中心（OCE）要求召開的，是其“對整個行業(yè)范圍腫瘤產(chǎn)品方面確證性試驗未證實臨床獲益的加速審批的評估”的一部分。
面臨審查和撤銷風(fēng)險的藥品包括Genentech阿替利珠單抗的兩個適應(yīng)癥，默沙東的帕博利珠單抗的三個適應(yīng)癥，以及百時美施貴寶的納武利尤單抗的一個適應(yīng)癥。
此前，3月早些時候，百時美施貴寶、阿斯利康、默沙東和羅氏四家公司其實已經(jīng)與FDA達(dá)成協(xié)議、宣布撤銷了另外四個新適應(yīng)癥的加速審批，撤銷原因是確證性試驗不符合上市后要求（PMR）。
6月18日，F(xiàn)DA 發(fā)布首份患者體驗數(shù)據(jù)在監(jiān)管決策中使用的評價報告。作為 2016 年《21 世紀(jì)醫(yī)藥法案》的一部分，第 3004 節(jié)要求FDA 需要在 2021 年、2026 年和 2031 年分別發(fā)布患者數(shù)據(jù)評價報告。
報告指出，患者體驗數(shù)據(jù)應(yīng)該成為患者報告結(jié)局（PRO）和臨床結(jié)局評價（COA）的核心作用。這代表著，根據(jù)替代終點加速審批上市的腫瘤治療藥物們，將被要求進(jìn)行上市后的確證性實驗，并隨時面臨撤市風(fēng)險。
2021年12月8日，F(xiàn)DA發(fā)布了《使用真實世界數(shù)據(jù)和真實世界證據(jù)支持藥品和生物制品監(jiān)管決策的考量因素》指南草案。當(dāng)然，都是為了在藥品上市后能繼續(xù)觀察、研究，且最重要也最關(guān)鍵地——進(jìn)行監(jiān)管。
04“秋后算賬”，但有分寸
中國藥企能否真的如Pazdur所說，以大量低價打入美國市場？只要免疫治療還處在技術(shù)前沿，就很難。
FDA“有形的手”再收緊，也不能干預(yù)市場價格，尤其是對創(chuàng)新藥市場。從K藥、O藥上市至今，腫瘤免疫治療藥物價格之昂貴，未有變動。
FDA心臟病、血液、內(nèi)分泌和腎臟病學(xué)辦公室主任Ellis Unger認(rèn)為，假設(shè)一個藥具有臨床獲益的可能性為 70%，那么該路徑中獲批的藥物中有30% 就應(yīng)該退出市場。但想要求藥物撤市，實際上很難，因為FDA無法主導(dǎo)市場決策。
某種程度上，確證性審查大會、撤市和新指南的出臺，都是FDA應(yīng)對市場“內(nèi)卷”問題作出的專業(yè)性努力。圍繞專業(yè)性做文章，基本是其能做出的最大努力。
對FDA來說，只有在保證專業(yè)性的情況下，新藥才可申請加速批準(zhǔn)。從1982年開始設(shè)立新藥加速審批途徑至今，F(xiàn)DA藥物審評時間從20世紀(jì)80年代審評時間接近3年，下降到現(xiàn)在的1年左右，效果顯著。不過，創(chuàng)新藥研發(fā)從臨床試驗到正式批準(zhǔn)上市的總平均時間，并無顯著變化，也就是說開發(fā)難度不降反增。[5]
越快速的審批通道，對藥物臨床數(shù)據(jù)的要求也越高。比如突破性療法認(rèn)證（即BTD），要求藥物在一開始臨床試驗階段就證明，藥物能在一個或多個有臨床意義的指標(biāo)上，較現(xiàn)有療法有顯著改善。如果一個藥物申請突破性藥物失敗，F(xiàn)DA不會將取消其快速通道認(rèn)定程序，研發(fā)單位需要重新申請。
迄今為止，百時美施貴寶的Opdivo獲得10項BTD認(rèn)證，默沙東的Keytruda則獲得9項BTD認(rèn)證，領(lǐng)跑群雄。但FDA對上述藥物的確證性審查并未“仁慈”。上文審查大會中審核的6個適應(yīng)癥中，有2個已經(jīng)被撤銷。
所以，盡管工商業(yè)界對FDA的監(jiān)管有不同看法，但對其專業(yè)能力卻一致認(rèn)同。許多FDA審查員是碩士或博士學(xué)位，擁有“醫(yī)生、律師、分析師、科學(xué)家”等多重身份，或在大學(xué)或科研機(jī)構(gòu)兼任教授。
默克公司的一位負(fù)責(zé)人曾表示：“我們雖然不一定認(rèn)同F(xiàn)DA的決定，但我們一定尊重FDA的決定?！?/p>
當(dāng)然，就算沒有確證性審查趨嚴(yán)，藥企名正言順的“排列組合”戲法，也已經(jīng)要玩到極限了。
以信達(dá)生物此次頗受爭議的信迪利單抗為例，其申請的是信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療。
這個適應(yīng)癥簡直是大中之大——首先，肺癌是全球死亡率最高的惡性腫瘤，發(fā)病率也是世界第二；其次，非小細(xì)胞肺癌患者大約占全部肺癌患者的80%至85%；最后，美國2021年全年超250億美元的PD-1銷售額中，約有60%來自非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，且主要是在一線治療。
以再生元為例。其Libtayo同樣申請了在非小細(xì)胞癌癥一線治療為例，它們需要對抗的是默沙東、百時美施貴寶和羅氏。據(jù)業(yè)內(nèi)人士轉(zhuǎn)載，華爾街著名分析機(jī)構(gòu)SVB Leerink分析師預(yù)測，Libtayo即使獲批非小細(xì)胞肺癌一線，其在所有PD-1/PD-L1市場中的份額永遠(yuǎn)不會超過5%。
飽和狀態(tài)下，市場自有其生態(tài)模式。越廣譜、越早上市的藥品（如默沙東K藥）占商業(yè)保險支付比例越大，與保險支付方的關(guān)系也更緊密。廣譜免疫治療藥物往往能提供更高比例的回扣，形成“回扣墻”，在產(chǎn)業(yè)鏈中下游均形成某種程度上的壟斷。
盡管包括恒瑞在內(nèi)一眾中國創(chuàng)新藥企都選擇從大適應(yīng)癥入手，但這也許并非好事。想要與占盡先機(jī)的廣譜免疫治療藥物競爭，除開價格壁壘不談，在臨床頭對頭試驗中證明“me-better”甚至“the best”其實相當(dāng)困難。
而冷門適應(yīng)癥沒有成熟案例可復(fù)制，做起來可能更難。這種情況下，除了追求“the best”，“me-too”甚至“me-worse”看不到未來，所謂的價格戰(zhàn)便無從談起。
“中國目前大多處于中度創(chuàng)新的創(chuàng)新藥企，還是要擁抱國內(nèi)市場?！币晃会t(yī)藥板塊分析師表示，盲目“出?！钡南聢鲋荒苁恰百r本賺吆喝”?？芍袊乃幬镌u審和審批制度也趨于嚴(yán)格。
2021年7月2日，國家藥監(jiān)局藥品審評審批中心（CDE）下發(fā)《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥上市申請前會議藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù)要求（征求意見稿）》和《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，特別針對腫瘤藥物提出與最新治療方案的頭對頭臨床試驗，并闡明產(chǎn)品商業(yè)化差異性。
如此看來，中國創(chuàng)新藥企好像進(jìn)退兩難起來。但這個“難”，本就是創(chuàng)新的奧義。
中國創(chuàng)新藥“me-too”困境，是冰凍三尺、非一日之寒——企業(yè)不改把創(chuàng)新扭曲成看似容易的仿制熱，因為“次貸危機(jī)”的泡沫終會破滅。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局局長畢井泉告訴《財健道》：“需要把評審中心（CDE）做大做強(qiáng)，鼓勵真正的創(chuàng)新?！?/p>
這需要長期耐心的大量投入，其中包含制度、資金和社會理念等多方面涵養(yǎng)。持續(xù)多年，才有可能找到一棵真正創(chuàng)新的萌芽。
（作者系《財經(jīng)》研究員）
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參考資料【1】Beaver JA, Howie LJ, Pelosof L, et al. A 25-Year Experience of US Food and Drug Administration Accelerated Approval of Malignant Hematology and Oncology Drugs and Biologics: A Review. JAMA Oncol. 2018;4(6):849–856. doi:10.1001/jamaoncol.2017.5618【2】Julia A. Beaver,M.D.,and Rechard Pazdur,M.D.:The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development.(https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2116863)【3】Gyawali B, Hey SP, Kesselheim AS. Assessment of the Clinical Benefit of Cancer Drugs Receiving Accelerated Approval. JAMA Intern Med. 2019;179(7):906–913. doi:10.1001/jamainternmed.2019.0462【4】Mostaghim S R, Gagne J J, Kesselheim A S. Safety related label changes for new drugs after approval in the US through expedited regulatory pathways: retrospective cohort study BMJ 2017; 358 :j3837 doi:10.1136/bmj.j3837
【5】柏林,范平安,史錄文,陳敬.從美國1985—2019年新藥批準(zhǔn)情況看新藥研發(fā)和審批趨勢[J].中國新藥雜志,2021,30(20):1830-1835.