文｜MedTrend醫(yī)趨勢

3月9日，主打氘代藥物的Biotech同源康醫(yī)藥發(fā)布公告，公司自主研發(fā)的TY-9591（商品名：卡達(dá)沙?）在一項關(guān)鍵Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，頭對頭擊敗阿斯利康的“肺癌神藥”奧希替尼。

阿斯利康的奧希替尼于2017年橫空出世，也是全球首個三代EGFR-TKI，2024年全球銷售金額突破65億美元，長期占據(jù)EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療的王座。

然而，八年后，同源康竟用一紙臨床數(shù)據(jù)，掀起了本土與跨國藥企的另類競爭！

受此消息，3月10日，同源康早盤一度漲超40%，收盤價格漲幅16.18%。公司計劃于近期遞交TY-9591上市申請。

據(jù)悉，同源康成立于2017年，2024年8月登陸港交所，前不久2月18日剛進(jìn)港股通。TY-9591是其首發(fā)管線，為奧希替尼的氘代改良品種。

此前，康方公布自研全球首創(chuàng)PD-1/VEGF雙抗新藥依沃西（AK-112）是全球首個且唯一在III期單藥“頭對頭”臨床研究中證明療效顯著優(yōu)于K藥的藥物。

更早一些，百濟(jì)神州BTK抑制劑澤布替尼“頭對頭”勝強(qiáng)生/艾伯維伊布替尼，成為國產(chǎn)首個“十億美元分子”。

眾多“神藥”，面臨國產(chǎn)創(chuàng)新藥圍剿。

背后，中國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)生了一個不容忽視的變化：國產(chǎn)Biotech在創(chuàng)新質(zhì)量與速度實(shí)現(xiàn)蛻變，終于坐上了全球化的牌桌。

本文通過分析同源康醫(yī)藥、康方生物和百濟(jì)神州等企業(yè)的成功案例，揭示了國產(chǎn)創(chuàng)新藥崛起的三大策略：

• 第一、氘代技術(shù)為代表的Me better捷徑

• 第二、頭對頭，從藥效的硬核打擊對手。

• 第三、專利期圍剿。  

這些策略不僅幫助國產(chǎn)創(chuàng)新藥在國際市場嶄露頭角，也為未來的發(fā)展提供了新的思路。 

01、奧希替尼被“氘”了一刀？

氘是氫原子同位素，氘代是一種生物等排置換，其中共價鍵結(jié)合的氫原子被氘原子取代。

氘代藥物是指原藥分子中的一個或多個氫原子被氘原子取代而其他維持部分不變的藥物。

就物理、化學(xué)性質(zhì)及毒性方面而言，氘代藥物幾乎與原藥相同。然而，由于C-D鍵比C-H鍵更強(qiáng)，且處于關(guān)鍵代謝位點(diǎn)，因此氘代藥物更具藥理優(yōu)勢。

優(yōu)勢一：降低原藥的代謝率，從而增加原藥的暴露量或延長藥物在體內(nèi)的保留時間，以減少給藥劑量或頻率。

優(yōu)勢二：減少代謝產(chǎn)物的排放，以盡量減少毒性副作用。

氫和同位素之間的物理化學(xué)差異

此次，在同源康醫(yī)藥的最新公告中，TY-9591臨床數(shù)據(jù)顯示：

• 主要研究終點(diǎn)顱內(nèi)客觀緩解率達(dá)到預(yù)期，TY-9591對比奧希替尼顯示出，統(tǒng)計學(xué)顯著意義和臨床意義的明顯改善。

• 針對EGFR突變肺癌腦轉(zhuǎn)移適應(yīng)癥，TY-9591是全球首個且唯一在單藥頭對頭奧希替尼臨床研究中顯示顯著優(yōu)于奧希替尼的藥物。

• 其次，在EGFR突變（19號外顯子缺失和21外顯子L858R突變）肺癌腦轉(zhuǎn)移病人中，根據(jù)iORR數(shù)據(jù)，TY-9591組均顯著優(yōu)于奧希替尼組。各個亞組（包括顱內(nèi)病灶個數(shù)和ECOG評分等）療效分析，TY-9591組均顯示強(qiáng)陽性結(jié)果。

不過，同源康醫(yī)藥并未公布詳細(xì)數(shù)據(jù)，其表示將于近期在國際或國內(nèi)臨床學(xué)術(shù)會議上公布。

不管怎么說，這也讓外界看到了氘代藥物的優(yōu)勢。

也正因此，同源康醫(yī)藥早盤一度漲超40%。不過，隨后同源康醫(yī)藥股價持續(xù)回落，最終收漲至16.18%。

首先，這只是2期臨床，未來還需要開展更大規(guī)模的3期臨床。其次，目前只是在緩解率方面勝出，延長患者生存期（OS）才是最核心的目標(biāo)。

當(dāng)前，中國一共有7款第三代EGFR-TKI被批準(zhǔn)用于治療伴有EGFR 19外顯子缺失、21外顯子L858R以及20外顯子T790M突變的非小細(xì)胞肺癌。

分別是奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼、瑞齊替尼、瑞厄替尼和利厄替尼。其中，貝福替尼、伏美替尼、阿美替尼和奧西替尼這4種藥物獲得了一線治療的批準(zhǔn)。除了利厄替尼，其他品種都已通過國談進(jìn)入醫(yī)保。

共有9種第三代EGFR-TKI候選藥物處于臨床開發(fā)階段，其中TY-9591是研發(fā)進(jìn)展最快的EGFR-TKI候選藥物。

同時，TY-9591是目前唯一正在進(jìn)行與奧西替尼頭對頭關(guān)鍵試驗(yàn)的EGFR-TKI，也是迄今為止最有效的第三代EGFR-TKI。

中國處于臨床階段的第三代EGFR-TKI的競爭格局

其中，TY-9591的臨床突破，讓我們看到國產(chǎn)創(chuàng)新藥“從模仿到超越”的縮影。作為Biotech商業(yè)化的敲門磚，確實(shí)是非常不錯的一個選擇。

02、圍堵“神藥”，方法不止一種

每一個神藥的崛起似乎都有跡可循，但終究都會落幕。國產(chǎn)Biotech有的選擇走M(jìn)e-better捷徑，有的選擇正面硬剛從藥效的硬核打擊著手，有的則是瞅準(zhǔn)專利期，抄底。圍堵“神藥”策略各有不同。策略1：Me-better捷徑阿斯利康的奧希替尼于2017年橫空出世，憑著絕佳的療效，處于鼎盛時代。在中國，該藥一度占據(jù)肺癌小分子靶向藥的八成市場，穩(wěn)居國內(nèi)“肺癌神藥”寶座。按照目前同源康公布的臨床數(shù)據(jù)來看，氘代技術(shù)雖然目前不是主流方向，被視作打造Me better的難度最低、風(fēng)險最小的方式。

從技術(shù)上講，氘代技術(shù)可以對許多已上市藥物進(jìn)行氘代改造，以達(dá)到Me better。

未來奧希替尼市場，尤其是EGFR突變肺癌腦轉(zhuǎn)移適應(yīng)癥有可能面臨重新劃分的局面。

當(dāng)然了，國內(nèi)Biotech也有過成功開發(fā)氘代藥物的先例，澤璟生物氘代藥物多納非尼片一線頭對頭試驗(yàn)中戰(zhàn)勝拜耳的索拉非尼，還有杰克替尼（Momelotinib氘代物），以及海創(chuàng)藥業(yè)的德恩魯胺（恩扎盧胺氘代物）等等。

策略2：Best in class才是“唯一”解

上一個“一戰(zhàn)成名”Biotech還是康方生物與百濟(jì)神州。

康方生物依沃西單抗III期臨床擊敗K藥，百濟(jì)神州澤布替尼頭對頭擊敗艾伯維的伊布替尼。

當(dāng)神藥即將度過跑馬圈地的時期，對于后來者追擊速度已然不及，想要分一杯羹，只有從藥效的硬核打擊對手。

領(lǐng)地?zé)o法擴(kuò)張，市場進(jìn)入存量，Me too是下下策，Best in class才是唯一解。

簡單來說，康方生物依沃西單抗在“藥王”K藥最核心、最賺錢的肺癌領(lǐng)域正面硬剛且擊敗了K藥。要知道，雖然K藥目前已經(jīng)占據(jù)了大量的適應(yīng)癥，但在2028年核心專利過期后，市場上將會出現(xiàn)大量Me too仿制藥鋪滿K藥曾經(jīng)占據(jù)的領(lǐng)地。

康方生物的目的就是為了避開了專利到期后與Me too藥物的低價廝殺，還選擇了最核心的適應(yīng)癥作為挑戰(zhàn)K藥的發(fā)力點(diǎn)。正如K藥憑借NSCLC一線治療領(lǐng)域的勝利逆襲O藥的故事，康方生物似乎將讓歷史重演。百濟(jì)神州也同樣如此，2024年，澤布替尼銷售額26.44億美元，同比增長105%。澤布替尼的快速放量，源于其是唯一在頭對頭三期臨床中擊敗伊布替尼的BTK抑制劑，奠定了BIC地位。創(chuàng)造了中國式Biotech成長神話。

策略3：趁“藥王”落幕，本土Bietech “分羹” 上一代“藥王”修美樂的落幕，就是每一代藥王的縮影。作為曾經(jīng)全球銷量第一的藥物，修美樂在2018年甚至創(chuàng)下199.36億美元的最高紀(jì)錄。然而，專利懸崖是所有重磅藥物都無法回避的難題，修美樂也不例外。一旦專利到期，原研藥的市場獨(dú)占優(yōu)勢瞬間瓦解。但這對于本土Biotech而言，卻是不可多得的“圍剿”時機(jī)。

自2019年11月起，國內(nèi)Bioetch紛紛發(fā)力，百奧泰格樂立率先獲批上市，成為阿達(dá)木單抗在國內(nèi)的首個生物類似藥，打響了瓜分修美樂市場的第一槍。

緊接著海正藥業(yè)、信達(dá)生物、復(fù)宏漢霖、正大天晴、君實(shí)生物、邁威生物等藥企的同類產(chǎn)品也陸續(xù)登場。

它們瞅準(zhǔn)修美樂專利失效后的市場真空，憑借自身在生物類似藥研發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化方面的積累，以相對較低的研發(fā)成本、制定更具競爭力的價格策略以及較快的上市速度，快速切入，從原研藥的龐大市場份額中撕下一塊 “蛋糕”。

03、中國Biotech開始“上桌”

從崛起到“威脅”，是一枚硬幣的兩面，不同主體的兩種視角。當(dāng)跨國藥企、外資Biotech準(zhǔn)備探索以什么靶點(diǎn)作為新的研究路徑時驀然發(fā)現(xiàn)，幾乎每個領(lǐng)域都有中國競爭對手。

自2025年JPM大會之后，“中國生物科技的崛起”在海外已成為熱門話題。

從行業(yè)媒體Stat、Endpoint，再到《華爾街日報》《經(jīng)濟(jì)學(xué)人》和CNN 的報道，主流媒體圈不約而同表達(dá)了一個觀點(diǎn)：中國本土藥物創(chuàng)新數(shù)量正在急劇增長，與MNC 達(dá)成了許多大型交易，給美國的biotech 帶去很大的競爭壓力。

根據(jù)Pharmaprojects和Citeline的數(shù)據(jù)，2024年中國有6280種藥物處于研發(fā)階段，與十年前相比增長了1200%，約為美國研發(fā)藥物總數(shù)的三分之二。

美國投行Stifel全球醫(yī)療保健集團(tuán)董事總經(jīng)理蒂姆?奧普勒表示：“五年內(nèi)，中國公司將在各個層面展開全面競爭?！?nbsp;

不僅如此，MNC遵從的是商業(yè)邏輯，近年樂于和中國合作的趨勢，目前并沒有剎車的跡象。

而從國內(nèi)視角來看，自藥審改革10年，使得中國發(fā)展新藥的基礎(chǔ)設(shè)施和生態(tài)圈搭建完備，無論是靶點(diǎn)開發(fā)還是臨床試驗(yàn)，速度和成本都要優(yōu)于海外，積累了大量早期和中后期資產(chǎn)。

前有百濟(jì)探路，后有榮昌、亞盛、科濟(jì)、百奧賽圖、康諾亞、和黃等一眾Biotech躍躍欲試。

中國Biotech的崛起給美國biotech 帶去的壓力已非常明顯。

當(dāng)然了，這次“上桌”并不會是中國biotech 的終點(diǎn)。照此發(fā)展下去，國內(nèi)創(chuàng)新藥企可能會出現(xiàn)兩種分化的路線：

第一，如西方媒體所言，成為美國新藥分子的“發(fā)源地”，源源不斷地為MNC 貢獻(xiàn)早期資產(chǎn)，以融資、上市和合作的BD 款為生，而這也是作為一家biotech 的傳統(tǒng)使命。

第二，更多“百濟(jì)”出現(xiàn)，也就是說，國產(chǎn)Biotech不僅要作為新藥“發(fā)源地”而崛起，而是出現(xiàn)一批真正有實(shí)力的跨國藥企。

這不僅需要創(chuàng)新藥企有做全球多中心臨床試驗(yàn)的實(shí)力，還要有在美國獨(dú)立搭建商業(yè)化團(tuán)隊的能力，真正向一家biopharma 進(jìn)階。

難度雖大，但借與MNC 伙伴的合作，共建商業(yè)化團(tuán)隊，目前可見有這種潛力的公司是康方、和黃、科倫博泰等。

從這個角度看去，如何從傳統(tǒng)“工廠模式”中跳脫出來，不滿足于BD模式，突破本土環(huán)境限制，就像恒瑞、百濟(jì)一樣，這些縮影也許也折射了中國創(chuàng)新藥需要面臨的挑戰(zhàn)。