文 | 氨基觀察
當(dāng)輝瑞在2月4日的財(cái)報(bào)電話會(huì)上宣布計(jì)提29億美元無(wú)形資產(chǎn)減值時(shí)，市場(chǎng)的目光再次聚焦ADC賽道。
其中，10億美元的“沉沒(méi)成本”，直指其B7-H4 ADC藥物Felmetatug vedotin的研發(fā)終止。B7-H4，這個(gè)曾被寄予厚望的ADC新興靶點(diǎn)，再次迎來(lái)一大挫折。
盡管Felmetatug vedotin早期臨床數(shù)據(jù)不錯(cuò)，但輝瑞認(rèn)為最新數(shù)據(jù)不足以改變現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法，因此，其決定終止研發(fā)。
這并非B7-H4靶點(diǎn)的首次挫折。2024年，輝瑞、Genmab先后終止B7-H4雙抗項(xiàng)目，Mersana日前公布的B7-H4 ADC emiltatug ledadotin 1期臨床數(shù)據(jù)，也未能達(dá)到預(yù)期。更重要的是，在外界看來(lái)，治療越來(lái)越有可能僅限于B7-H4高表達(dá)率患者。
這意味著，藥企或許需要一種生物標(biāo)志物策略來(lái)識(shí)別最有可能受益的患者。而這種前瞻性測(cè)試、設(shè)計(jì)，無(wú)疑需要藥企改變現(xiàn)有臨床實(shí)踐。
科學(xué)探索的復(fù)雜性和不確定性，注定了新藥研發(fā)這條道路上充滿了失敗的風(fēng)險(xiǎn)。但創(chuàng)新藥研發(fā)的魅力恰在于此。在GSK啟動(dòng)B7-H4 ADC HS-20089國(guó)際臨床，NextCure決定最后一搏之際，B7-H4的故事遠(yuǎn)未終結(jié)。
正如默沙東全球研發(fā)總裁Dean Li所說(shuō)，每個(gè)失敗案例都是靶點(diǎn)生物學(xué)認(rèn)知的必經(jīng)之路。當(dāng)科學(xué)探索遭遇階段性挫折時(shí)，真正的價(jià)值往往在技術(shù)迭代與認(rèn)知升級(jí)中悄悄孕育。
01 ADC潛力新靶點(diǎn)
在細(xì)胞免疫反應(yīng)中，T細(xì)胞的增殖和活化不僅需要T細(xì)胞受體TCR提供的第一信號(hào)，還需要共刺激分子提供的第二信號(hào)。B7家族正是目前發(fā)現(xiàn)的共刺激分子家族之一。
研究證明，B7家族與腫瘤進(jìn)展關(guān)聯(lián)密切，在腫瘤免疫、自身免疫病和器官移植的臨床治療中發(fā)揮著十分重要作用，被大家熟知的PD-L1就是B7家族成員之一。
B7-H4也是B7家族的重要成員之一，其能夠通過(guò)參與多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和抗凋亡能力，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。
研究證實(shí)，B7H4在正常組織中表達(dá)有限，但在多種腫瘤中過(guò)表達(dá)，三陰乳腺癌（TNBC，74%）、卵巢癌（OVC，77%）、子宮內(nèi)膜癌（EC，94%）以及膽管上皮癌（CCA，89%）。
此前B7-H4靶點(diǎn)一度認(rèn)為是另一個(gè)腫瘤免疫靶點(diǎn)，隨著發(fā)現(xiàn)其在乳腺癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌等腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，ADC成為B7-H4新的希望。
尤其，翰森制藥的B7-H4 ADC HS-20089公布的首次人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，B7-H4 ADC對(duì)三陰乳腺癌的可評(píng)價(jià)治療效果，整體有效率已達(dá)30%。從HER2、TROP2和B7-H4三陰性乳腺癌的治療模式來(lái)看，B7-H4是繼HER2、TROP2后最具潛力的新靶點(diǎn)。
市場(chǎng)火熱之際，B7-H4 ADC領(lǐng)域曾接連誕生了超10億美元的重磅BD。2023年，GSK以15.7億美元引進(jìn)翰森制藥的HS-20089；
同年7月，映恩生物將DB-1312（B7-H4 ADC）授權(quán)給百濟(jì)神州，達(dá)成最高13億美元的合作。
除此之外，阿斯利康也早有布局。其在斥巨資買入第一三共多條ADC管線后，采用自研的TOPO1i平臺(tái)開(kāi)發(fā)的B7-H4 ADC AZD8205，目前處于I/II期。
目前，全球針對(duì)B7-H4靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的藥物超過(guò)10款，包括雙抗、ADC等，但還沒(méi)有靶向B7-H4的治療或藥物獲批上市。
ADC則被不少藥企押注。
02 撤退與荊棘
2024年1月，輝瑞宣布停止內(nèi)部研發(fā)的B7-H4/CD3雙抗，轉(zhuǎn)而支持Seagen的B7-H4 ADC。
顯然，當(dāng)時(shí)的輝瑞在評(píng)估過(guò)數(shù)據(jù)后，認(rèn)為ADC才是應(yīng)該走的路。
2024年11月，Genmab在三季度收益電話會(huì)議上披露了重新排序的產(chǎn)品線，三個(gè)抗體項(xiàng)目被放棄，其中就包括CD3/B7H4雙抗GEN1047，正處于針對(duì)實(shí)體瘤的I/II期試驗(yàn)。
Genmab CEO在電話會(huì)議上表示：“這些項(xiàng)目根本無(wú)法滿足我們內(nèi)部設(shè)定的高標(biāo)準(zhǔn)，即真正擁有差異化的治療候選藥物?！?/p>
輝瑞、Genmab終止項(xiàng)目之后，B7-H4雙抗領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)大幅減少，ADC成為核心角逐場(chǎng)。然而，這一段時(shí)間以來(lái)，圍繞著B(niǎo)7-H4的預(yù)兆并不好。
輝瑞通過(guò)收購(gòu)Seagen獲得了Felmetatug vedotin，在2024年2月的研發(fā)日活動(dòng)中，還曾將其列為潛在的重磅炸彈藥物之一。
然而，在今年2月4日，輝瑞評(píng)估現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)后認(rèn)為，F(xiàn)elmetatug vedotin不太可能在晚期實(shí)體瘤患者（包括三陰性乳腺癌）的標(biāo)準(zhǔn)化療方案中取得有意義的改善。同時(shí)，輝瑞強(qiáng)調(diào)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。
換句話說(shuō)，輝瑞認(rèn)為臨床效果不佳而決定終止臨床，并計(jì)提10億美元資產(chǎn)減值。
而此前，Seagen發(fā)布的I期臨床試驗(yàn)顯示，截至2023年7月10日，乳腺癌患者ORR為25%，卵巢癌患者ORR為20%，子宮內(nèi)膜癌患者ORR為6.25%，膽道癌患者ORR為18.2%、肺癌患者ORR為16.6%。
輝瑞也曾對(duì)外表示，F(xiàn)elmetatug vedotin在所有TNBC患者人群中取得了治療效果。42名TNBC患者ORR為21%，然而，直接的交叉試驗(yàn)比較很復(fù)雜。其中16名B7-H4表達(dá)>25%的患者ORR為35%，26名B7-H4表達(dá)率低于25%或未知的患者中，ORR僅為12%。
就在輝瑞宣布終止Felmetatug vedotin臨床前一個(gè)月，Mersana公布了B7H4 ADC新藥XMT-1660的最新1期臨床數(shù)據(jù)，并計(jì)劃擴(kuò)展TNBC臨床研究，同時(shí)宣布獲得FDA的快速通道資格（針對(duì)TOP1i ADC后線治療）。
數(shù)據(jù)顯示，僅在B7-H4高表達(dá)患者中觀察到PR，中劑量組ORR為23%，高劑量組ORR為22%。在B7-H4表達(dá)低于70%的患者中，ORR為0%。
相比早期數(shù)據(jù)下降，并且這樣的數(shù)據(jù)，在外界看來(lái)，治療越來(lái)越有可能僅限于B7-H4表達(dá)率高的患者。
此外，雖然Mersana聲稱普遍具有良好的耐受性，但它揭示了令人擔(dān)憂的毒性：任何等級(jí)的38%患者都會(huì)出現(xiàn)肝酶增加，14%的患者在3級(jí)時(shí)會(huì)出現(xiàn)肝酶增加。
這也使得市場(chǎng)看衰其發(fā)展前景，導(dǎo)致公司股價(jià)大跌。數(shù)據(jù)發(fā)布后，Mersana當(dāng)天股價(jià)大跌44.62%，目前市值僅不足7500萬(wàn)美元。
顯然，雙抗之后，關(guān)于B7-H4 ADC的臨床開(kāi)發(fā)，也正在變得越來(lái)越復(fù)雜。
03 未來(lái)誰(shuí)能上岸
B7-H4尚未成藥，但仍有人在入局。
1月10日，NextCure宣布LNCB74（B7-H4 ADC）完成了1期臨床首例患者給藥。
此前，NextCure基于陳列平教授的背書，開(kāi)發(fā)Siglec-15單抗而名聲大燥，但隨著Siglec-15單抗的開(kāi)發(fā)失敗，公司走向衰敗，多個(gè)管線終止以及人員精簡(jiǎn)。
NextCure曾因臨床療效有限而放棄了B7-H4單抗NC762，轉(zhuǎn)而與LegoChem Biosciences合作開(kāi)發(fā)LNCB74。這成為其臨床中唯一的管線，也是最后一搏。
LNCB74采用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，連接子采用β-葡萄糖醛酸酶（β-glucuronidase）的裂解方式，毒素為MMAE。相較于傳統(tǒng)的VC連接子，β-glucuronidase裂解的連接子具有更優(yōu)的治療窗口，LNCB74在臨床前研究中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果。
也正因此，NextCure充滿信心，認(rèn)為這種新型ADC可能會(huì)改變多種癌癥的治療選擇。
不論是TNBC還是EC，均充滿了極大的未滿足的臨床需求，激勵(lì)著藥企不斷投入研發(fā)。
去年4月份，翰森制藥在clinical trails網(wǎng)站上，登記了HS-20089在多種實(shí)體瘤中開(kāi)展和多種藥物聯(lián)用的一期臨床試驗(yàn)NCT06336707，計(jì)劃總?cè)虢M人數(shù)為1048例。臨床隊(duì)列包括和PD-1/L1、化療基礎(chǔ)藥物的聯(lián)用。
一個(gè)月后，GSK在ClinicalTrials網(wǎng)站注冊(cè)了一項(xiàng)HS-20089/GSK5733584的第一項(xiàng)國(guó)際（美國(guó)、澳大利亞、加拿大）臨床試驗(yàn)，這也是其第4項(xiàng)臨床試驗(yàn)。
百濟(jì)神州也在加速臨床。
BG-C9074（DB-1312）正在美國(guó)及澳大利亞進(jìn)行1期臨床研究，評(píng)估單藥或聯(lián)合替雷利珠單抗在晚期實(shí)體瘤患者中的療效、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)等，2024年4月12日已完成首例受試者的入組，預(yù)計(jì)2025年公布臨床數(shù)據(jù)。今年JPM大會(huì)上披露的數(shù)據(jù)顯示，初步結(jié)果看到在一名5歲卵巢癌已接受過(guò)四線治療患者中，24周時(shí)PR達(dá)到51%；
2024年7月，BG-C9074的中國(guó)首個(gè)IND申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)。
盡管熱度不及B7-H3，但B7-H4也屬于典型的ADC領(lǐng)域終點(diǎn)發(fā)力的靶點(diǎn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前有10條ADC管線、2條雙抗管線和4條B7H4單抗管線，競(jìng)爭(zhēng)激烈。
其中，全球在研的已經(jīng)進(jìn)入到臨床階段的B7-H4 ADC共5款，分別為HS-20089、阿斯利康的AZD8205、BG-C9074、XMT-1660和剛剛進(jìn)入臨床的LNCB74。
這些藥物的前路如何，還需要時(shí)間的驗(yàn)證。正如Felmetatug vedotin也曾取得相對(duì)積極的早期數(shù)據(jù)，然后，最新的進(jìn)展是，被輝瑞戰(zhàn)略性放棄。
這也再次提醒我們，科學(xué)探索從來(lái)都不是一條坦途。即使早期臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，前路依然難言平坦。
當(dāng)然，盡管終止了Felmetatug vedotin臨床，輝瑞仍在開(kāi)發(fā)另一款處于臨床前階段的B7-H4 ADC，該藥物使用拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑作為有效載荷。
這意味著，輝瑞可能并沒(méi)有完全放棄B7-H4。未來(lái)，產(chǎn)業(yè)界仍有可能，在B7-H4領(lǐng)域帶來(lái)好消息。