文｜動(dòng)脈網(wǎng)
2024年最后一天，安斯泰來(lái)旗下重磅藥佐妥昔單抗正式在中國(guó)獲批上市。這是全球首個(gè)也是目前唯一一個(gè)獲批的CLDN18.2靶向藥：2024年10月，佐妥昔單抗率先獲FDA批準(zhǔn)，之后又順利登陸歐洲、日本等主要市場(chǎng)。
作為繼HER2之后全球胃癌藥物開(kāi)發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)，CLDN18.2全球競(jìng)爭(zhēng)相當(dāng)激烈。據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，除已獲批的佐妥昔單抗外，全球還有70多款藥物處于活躍狀態(tài)。在這之中，國(guó)產(chǎn)藥占據(jù)絕對(duì)主動(dòng)，不僅70款藥物中國(guó)產(chǎn)藥占比近90%，另外在目前已經(jīng)進(jìn)展到臨床Ⅲ期的7款CLDN18.2靶向藥中，也全都被國(guó)產(chǎn)藥占據(jù)。
但隨著佐妥昔單抗在全球范圍內(nèi)率先獲批，原有競(jìng)爭(zhēng)格局被打破，擁有“集團(tuán)優(yōu)勢(shì)”的國(guó)產(chǎn)藥開(kāi)始奮起直追。
以科濟(jì)藥業(yè)為例，其自主研發(fā)的靶向CLDN18.2自體CAR-T療法——舒瑞基奧侖賽注射液，近日在治療胃癌的中國(guó)關(guān)鍵II期臨床試驗(yàn)中取得重要突破，疾病控制率（DCR）高達(dá)91.8%；信達(dá)生物最近也有大進(jìn)展，其CLDN18.2抗體IBI343在日本的臨床研究目前已進(jìn)入Ⅲ期，有望成為全球首款CLDN18.2 ADC新藥。另外，明濟(jì)FG-M108、奧賽康A(chǔ)SKB589、恒瑞SHR-A1904、康諾亞CMG901等CLDN18.2靶向藥近期也都有重大突破。
可以說(shuō)，國(guó)產(chǎn)藥當(dāng)前正猛踩油門(mén)，并試圖搶下在CLDN18.2靶點(diǎn)上首個(gè)獲批的國(guó)產(chǎn)藥，以此來(lái)打破安斯泰來(lái)一家獨(dú)大的市場(chǎng)局面。
“神仙”靶點(diǎn)，大額BD不斷
從市場(chǎng)反響來(lái)看，CLDN-18.2是目前為止Claudin家族中最受關(guān)注的靶點(diǎn)，當(dāng)然，這主要是因?yàn)槠湓谖赴?、胰腺癌、食管癌以及肺癌等多種腫瘤中的高表達(dá)。
圖1.CLDN18.2在腫瘤組織的表達(dá)
據(jù)悉，在正常情況下，CLDN-18.2低水平表達(dá)于胃粘膜分化上皮細(xì)胞，主要作用是完成細(xì)胞間的連接，而當(dāng)CLDN-18.2被激活時(shí)，又會(huì)使細(xì)胞膜功能受損，組織通透性增加，為腫瘤轉(zhuǎn)移打開(kāi)“方便之門(mén)”，提示腫瘤增殖分化和侵襲轉(zhuǎn)移。根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，CLDN-18.2可以表達(dá)于胃癌高達(dá)60%-80%，因此被看做是胃癌治療領(lǐng)域的一匹“黑馬”。
這在BD層面也得到了正反饋。比如首個(gè)獲批藥佐妥昔單抗，其就是2016年安斯泰來(lái)豪擲14億美元從Ganymed Pharmaceuticals收購(gòu)獲得。
而在近幾年，國(guó)產(chǎn)藥也開(kāi)始頻繁參與其中。2022年5月，Turning Point以超過(guò)10億美元的總價(jià)獲得禮新醫(yī)藥LM-302的部分開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)益；2022年7月，科倫博泰就SKB315與默沙東達(dá)成合作及獨(dú)家許可協(xié)議，交易總額超過(guò)9億美元；2023年2月，康諾亞和樂(lè)普共同宣布，將CMG901以超過(guò)11億美元的總價(jià)授權(quán)于阿斯利康；2023年10月，恒瑞醫(yī)藥宣布與默克就其自主研發(fā)的SHR-A1904達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，潛在交易總額高達(dá)14億歐元。
據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)，過(guò)去2年在CLDN-18.2靶點(diǎn)上的BD合作已經(jīng)超過(guò)25起，涉及總金額近150億美元，并且頭部MNC均有加碼。
寒冬下還能如此“吸金”，這其中當(dāng)然有原因。首先一點(diǎn)是在于市場(chǎng)，CLDN-18.2主要面向胃癌，而胃癌因?yàn)樵缙诎Y狀難以察覺(jué)，再加上五年平均生存率極低，因此藥物需求巨大。根據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)計(jì)，2024年全球胃癌藥物市場(chǎng)規(guī)模已經(jīng)增長(zhǎng)至221億美元，2030年將來(lái)到364億美元。巨大的潛力市場(chǎng)，無(wú)疑為急需找到新增長(zhǎng)點(diǎn)的藥企提供了更多選擇。
其次是在關(guān)鍵的療效上，近年來(lái)，HER2、PD-L1、MET、FGFR-2等靶點(diǎn)相繼發(fā)力，為胃癌治療創(chuàng)造了諸多可能性。CLDN-18.2作為新靶點(diǎn)，也并不甘示弱，反倒有后來(lái)居上的勢(shì)頭，多款重磅藥在臨床上都有突破性表現(xiàn)。
圖2.信達(dá)IBI343關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)（圖源：信達(dá)JPM大會(huì)演講PPT）
以信達(dá)生物的IBI343為例，近日，其正式被CDE納入突破性治療藥物品種，這是對(duì)其療效上的絕對(duì)肯定。2024年6月，信達(dá)口頭公布了IBI343在治療晚期胃或胃食管交界處腺癌（G/GEJ AC）的臨床數(shù)據(jù)，總體客觀緩解率為32.3%，疾病控制率為75.8%。另外還有恒瑞的SHR-A1904，根據(jù)其最新公布數(shù)據(jù)，在G/GEJ AC治療上，其客觀緩解率和疾病控制率分別為55.6%和88.9%。
最后一點(diǎn)是在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)上，CLDN-18.2靶點(diǎn)目前有且僅有佐妥昔單抗一款獲批藥，整個(gè)市場(chǎng)格局非常開(kāi)放，“后來(lái)者”還有很多機(jī)會(huì)。
誰(shuí)能拿下國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批藥？
事實(shí)上，隨著國(guó)產(chǎn)藥相繼發(fā)力，一個(gè)疑問(wèn)當(dāng)前也愈發(fā)響亮，即誰(shuí)能率先撞線，成為首個(gè)在CLDN18.2靶點(diǎn)上獲批的國(guó)產(chǎn)藥？
圖3. 7款CLDN18.2臨床三期靶向藥（數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)資料）
從目前來(lái)看，已經(jīng)進(jìn)展到臨床Ⅲ期的7款靶向藥顯然更有機(jī)會(huì)，這其中包括3款單抗藥（明濟(jì)FG-M108、奧賽康A(chǔ)SKB589、創(chuàng)勝Osemitamab）和4款A(yù)DC藥物（禮新TPX-4589、恒瑞 SHR-A1904、康諾亞CMG901、信達(dá)IBI343）。
據(jù)悉，在CLDN18.2靶點(diǎn)上，單抗、雙抗、ADC、CAR-T等形態(tài)百花齊放，但從臨床表現(xiàn)和布局?jǐn)?shù)量上來(lái)看，單抗地位仍然無(wú)法撼動(dòng)，比如最先跑出來(lái)的安斯泰來(lái)佐妥昔就屬于單抗藥。國(guó)產(chǎn)單抗藥也是如此，研發(fā)進(jìn)展普遍較快，3款單抗藥都是在2023年9-10月開(kāi)始啟動(dòng)臨床Ⅲ期，這明顯早于同樣在Ⅲ期的4款A(yù)DC藥物。
當(dāng)然，這主要是因?yàn)槠湫螒B(tài)特性，因?yàn)閱慰故怯蓡我籅細(xì)胞克隆產(chǎn)生的抗體，再加上其技術(shù)路線成熟且研發(fā)成本較低，因此臨床進(jìn)展較快。另外在關(guān)鍵的療效數(shù)據(jù)上，單抗同樣有話語(yǔ)權(quán)，在目前已公開(kāi)的CLDN18.2單抗藥在治療晚期胃或胃食管交界處腺癌中，疾病控制率都在80%以上。正是因?yàn)槿绱耍鳚?jì)、奧賽康、創(chuàng)勝之外，石藥、君實(shí)、齊魯、再鼎等頭部藥企均有加碼，并且都有很大希望能拿下國(guó)內(nèi)首批。
圖4.CLDN18.2 ADC代表性藥物臨床進(jìn)展（數(shù)據(jù)來(lái)源：Insight）
單抗之外，緊隨其后的是ADC。從藥物機(jī)制上來(lái)說(shuō)，ADC可以認(rèn)為是單抗聯(lián)合化療，只不過(guò)是化療藥物存在差異而已，但ADC藥物在機(jī)制和組成上可能要優(yōu)于單抗聯(lián)合化療的組合方案。比如由康諾亞和樂(lè)普共同開(kāi)發(fā)的CLDN18.2 ADC藥物CMG901，其就是由CLDN18.2單克隆抗體、可裂解的鏈接體和細(xì)胞毒性小分子單甲基澳瑞他汀 E（MMAE）組成，而根據(jù)臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，其在治療晚期胃或胃食管交界處腺癌上的客觀緩解率為75%，表現(xiàn)優(yōu)異。
另外在安全性上，因?yàn)锳DC是通過(guò)抗體作為“導(dǎo)航”，將化療藥物精準(zhǔn)送入腫瘤細(xì)胞，因此能夠減少對(duì)正常細(xì)胞的傷害，從而使治療過(guò)程更加溫和有效。這在信達(dá)IBI343身上也得到了驗(yàn)證，其在非頭對(duì)頭對(duì)比中，胃腸道不良事件、低白蛋白血癥的發(fā)生率以及因不良事件停藥的發(fā)生率都較低，因此被看做是全球首個(gè)開(kāi)啟商業(yè)化征程CLDN18.2 ADC的有力競(jìng)爭(zhēng)者。
接著再聚焦到CAR-T，這同樣值得關(guān)注。據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前全球在研的CLDN18.2 ADC多達(dá)21款，但主要集中在Ⅰ期和Ⅱ期。在這之中，進(jìn)展最快的是科濟(jì)CT041，早在2021年，其就公布了初步臨床療效數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示在主要是CLDN18.2中高表達(dá)的GC/GEJ患者中，ORR達(dá)到61.1%，這可以比肩某些ADC藥物。
不過(guò)，隨著研究的不斷深入，CAR-T的弊端開(kāi)始逐步顯現(xiàn)。一方面是體現(xiàn)在關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)上的略微下降；另一方面則是在于成本及支付能力上，CAR-T療法的高昂費(fèi)用和研發(fā)成本，與當(dāng)前國(guó)內(nèi)支付環(huán)境和患者經(jīng)濟(jì)承受能力形成了鮮明反差。
最后要提到的是雙抗。事實(shí)上，在前有單抗，后有ADC，旁邊還有CAR-T的市場(chǎng)格局下，雙抗目前在CLDN18.2靶點(diǎn)上并沒(méi)有受到太多關(guān)注。究其原因還是因?yàn)槠渑R床開(kāi)發(fā)相對(duì)滯后，以及從目前已公布的CLDN18.2雙抗藥物臨床數(shù)據(jù)上來(lái)看，也并沒(méi)有特別矚目。但這仍然是未來(lái)一股不可忽視的力量，這主要是因?yàn)槠淠芡ㄟ^(guò)多重機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用，同時(shí)在安全性上也優(yōu)勢(shì)明顯。
不難看出，現(xiàn)有CLDN18.2靶向藥各有利弊，至于誰(shuí)能率先跑出，現(xiàn)目前還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)答案，但硬性條件已逐漸清晰。
對(duì)此，某資深人士向動(dòng)脈網(wǎng)談道，“一款理想的CLDN18.2靶向藥應(yīng)該具備兩個(gè)關(guān)鍵性特征，一個(gè)是高安全性，這取決于分子的選擇性，一旦選擇性不夠，就容易錯(cuò)誤的與CLDN18.1結(jié)合，在影響藥物治療效果的同時(shí)，還會(huì)對(duì)人體帶來(lái)較大副作用；另一個(gè)是高親和力，在多數(shù)情況下，親和力越高，藥物表達(dá)能力越強(qiáng)，相應(yīng)的抗腫瘤療效也就越明顯”。當(dāng)然，臨床進(jìn)展層面的兌現(xiàn)速度以及選擇同樣至關(guān)重要。
珠玉在前，商業(yè)化向左還是向右？
從目前來(lái)看，CLDN18.2主要瞄向于胃癌，而胃癌又是一個(gè)極大的潛力市場(chǎng)，市場(chǎng)規(guī)模早已超過(guò)百億美元，且仍在快速增長(zhǎng)。但在該疾病領(lǐng)域，HER2已經(jīng)率先實(shí)現(xiàn)了商業(yè)化，代表性藥物包括羅氏的曲妥珠單抗、默沙東的派姆單抗、恒瑞的阿帕替尼以及榮昌生物的維迪妥昔單抗。
圖5. 中美CLDN18.2 抗體不同適應(yīng)癥市場(chǎng)規(guī)模（圖源：浙商證券）
在這之中，羅氏旗下的曲妥珠單抗表現(xiàn)最為強(qiáng)勢(shì)，2024年前三季度銷售額為12.44億瑞士法郎，同比增長(zhǎng)58%，在全球市場(chǎng)中占據(jù)了主導(dǎo)地位。國(guó)內(nèi)表現(xiàn)突出的是恒瑞自研藥阿帕替尼，2023年全球銷售額突破百億大關(guān)，來(lái)到108億元。
因此，珠玉在前，CLDN18.2想要后來(lái)居上，需要拿出更多硬實(shí)力的同時(shí)，也要學(xué)會(huì)另辟蹊徑。
首先一點(diǎn)是在獲批速度上，要加快上市進(jìn)度，搶奪市場(chǎng)先發(fā)優(yōu)勢(shì)。這一點(diǎn)尤為重要，對(duì)此，某資深投資人強(qiáng)調(diào)，“因?yàn)镃LDN18.2的疾病領(lǐng)域遠(yuǎn)不及PD-1廣泛，后來(lái)者不會(huì)有多樣性的適應(yīng)癥選擇，所以需要在速度上取勝，并以此抓住市場(chǎng)先機(jī)?！?/p>
其次是要盡可能地拓展更多適應(yīng)癥，擺脫單一市場(chǎng)性依賴。據(jù)悉，CLDN18.2除了高表達(dá)于胃癌，另外在胰腺癌、食管癌以及肺癌等多種腫瘤中同樣可以高表達(dá)，而這都是CLDN18.2靶向藥的潛在機(jī)會(huì)。以信達(dá)IBI343為例，2024年6月，IBI343正式獲FDA授予快速通道資格（FTD），擬用于至少接受過(guò)一種系統(tǒng)性治療的CLDN18.2表達(dá)陽(yáng)性的晚期胰腺導(dǎo)管腺癌。
最后是要把握更多變現(xiàn)機(jī)會(huì)，包括但不限于出?；蛘連D、收并購(gòu)等。在當(dāng)前市場(chǎng)環(huán)境之下，創(chuàng)新藥也在謀求更多變現(xiàn)機(jī)會(huì)，而從近一兩年來(lái)看，出海、BD等方式備受推崇，已有不少成功案例。CLDN18.2靶向藥完全可以效仿，比如在出海上，目前就有IBI343率先跨出了一步，在日本的臨床研究目前已進(jìn)入Ⅲ期，上市在即。另外在BD上，除現(xiàn)有案例之外，還有諸多大額合作正在排隊(duì)之中，這主要集中在Ⅱ期靶向藥，并且都有望在今年上半年兌現(xiàn)。
對(duì)此，某資深人士談道，“隨著市場(chǎng)整體收緊，當(dāng)前創(chuàng)新藥的比拼不僅僅體現(xiàn)在技術(shù)和臨床表現(xiàn)上，變現(xiàn)能力同樣至關(guān)重要，尤其是對(duì)于CLDN18.2這類新興靶點(diǎn)，當(dāng)前對(duì)于商業(yè)化能力的表現(xiàn)特別看重。所以，抓住一切變現(xiàn)手段及時(shí)獲取現(xiàn)金流，并將其投入到更多適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)，顯然是更加理想的選擇?！?/p>
事實(shí)上，隨著佐妥昔單抗在全球范圍內(nèi)的廣泛獲批，經(jīng)過(guò)多年長(zhǎng)跑的CLDN18.2就已經(jīng)從藥物Modality和速度的競(jìng)爭(zhēng)，快速轉(zhuǎn)向臨床價(jià)值的商業(yè)化比拼。而在這場(chǎng)已經(jīng)打響的大戰(zhàn)中，諸多國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥正在向佐妥昔單抗發(fā)起猛攻，勢(shì)必撼動(dòng)安斯泰來(lái)當(dāng)前的霸主地位。