文｜氨基觀察
2020年，是中國創(chuàng)新藥出海史上的關(guān)鍵一年。
在此之前，國產(chǎn)創(chuàng)新藥以license out形式出海的項目數(shù)量均不超過10款，然而到了2020年，這一數(shù)字猛增至39款。
正因如此，2020年被定義為中國創(chuàng)新藥的“出海元年”。這一爆發(fā)趨勢，不知不覺延續(xù)至2024年，無論在數(shù)量還是金額方面都呈現(xiàn)出持續(xù)火熱的態(tài)勢。
過去一年，國產(chǎn)創(chuàng)新藥對外BD在全球BD中的項目數(shù)量占比超14%，總金額占比達30%，中國已成全球創(chuàng)新藥重要玩家。
而眼下，當我們探討創(chuàng)新藥出海問題時，關(guān)注的焦點已不再局限于“金額”這一維度，而是有了更多深入的思考。
通過對2024年中國創(chuàng)新藥十大出海事件的剖析，能為我們提供更多的觀察維度。
/ 01 / 恒瑞醫(yī)藥60億美元出海，開創(chuàng)中國藥企Newco先河
說到出海，NewCo無疑是熱門話題。
所謂NewCo模式，指的是由資本組局成立NewCo，藥企將管線剝離給NewCo，獲得授權(quán)費用及股權(quán)。
從定位來看，NewCo介于借船出海和自主出海之間的新模式。國內(nèi)這一模式的嘗鮮者是恒瑞醫(yī)藥。
今年5月16日，恒瑞醫(yī)藥將GLP-1產(chǎn)品組合有償許可給美國Hercules公司。恒瑞醫(yī)藥能夠收取1.1億美元首付款和近期里程碑款，以及后續(xù)還包括里程碑款以及銷售分成，交易總額超60億美元。除了首付款、里程碑等，恒瑞醫(yī)藥還將獲得Hercules 19.9%的股份。
這樣的模式，相較于BD好處顯而易見：不僅能拿到實打?qū)嵉氖赘犊钯Y金，還能通過股權(quán)鎖定后期收益，不被中間商賺差價。
同時，相比于直接授權(quán)給MNC，重視程度取決于MNC的管線布局，NewCo會集中資源推進管線，加速研發(fā)進度。
正因此，在恒瑞之后，國內(nèi)NewCo模式迎來了爆發(fā)。
/ 02 / 舶望制藥超40億美元出海，中國創(chuàng)新藥的新鮮血液永不止步
曾幾何時，我們談?wù)搫?chuàng)新藥license out時，悲觀起伏更多是圍繞biotech第一梯隊的項目，重磅交易也大多是由那些上市公司創(chuàng)造。
而在眼下這場轟轟烈烈的license out大潮中，新一代biotech正在接力。
2024年1月7日，舶望制藥向諾華授權(quán)了兩款臨床階段管線：
一項正在I/IIa期臨床的心血管項目的海外權(quán)利，和一項正在I期臨床的心血管項目的全球權(quán)利。此外，諾華還獲得了針對心血管疾病的最多額外2個靶點化合物的選擇權(quán)。
基于合作，舶望制藥將從諾華獲得1.85億美元的首付款，潛在的期權(quán)和里程碑付款，以及商業(yè)銷售的分級版稅，交易總金額高達41.65億美元。
這筆交易總額，已經(jīng)闖進中國藥企出海交易的TOP行列，但更值得關(guān)注的點是，年輕的公司與年輕的團隊。
舶望制藥則成立于2021年，是一家非常年輕的公司；CEO舒東旭，則是一位80后，出生于生于1984年。
或許，這也預(yù)示了一點，技術(shù)和格局變化催生了biotech新軍，而活下去、跑出來的biotech也將不斷重塑著行業(yè)生態(tài)。
/ 03 / 普方生物18億美金賣身，詮釋另一種價值創(chuàng)造
中國創(chuàng)新藥出海，不只有BD和NweCo，還包括賣身。
上半年，丹麥藥企Genmab，就以18億美元的高價并購普方生物。Genmab對普方生物的期望在于，通過雙方在產(chǎn)品管線和技術(shù)方面的互補，實現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)，增強整體的市場競爭力。
普方生物的核心管線為靶向FRα的ADC藥物Rina-S，正處于二期臨床階段，是目前的ADC熱門。
再加上其核心技術(shù)平臺能夠開發(fā)親水性連接子，通過引入親水性分子片段增強藥物的親水特性。這一創(chuàng)新可以顯著提高親脂性有效載荷（如exatecan、MMAE）與抗體的兼容性，改善ADC的理化特性，增加成藥性，并通過優(yōu)化藥代動力學(xué)（PK）特性帶來更好的體內(nèi)有效性和安全性，從而拓展?jié)撛诘闹委煷翱凇?/p>
因此，普方生物抓住了機會，成為第一家賣身的ADC藥企，也創(chuàng)下了國內(nèi)生物技術(shù)公司被并購的新紀錄。
從行業(yè)生態(tài)來說，締造賣身新紀錄的普方生物，首發(fā)管線僅僅處于二期臨床階段，也詮釋了biotech的另一種退出路徑。畢竟，不管從估值還是股東的回報方面，這筆交易都非?？捎^。
從海外來看，賣身是biotech的常規(guī)退出方式之一?；蛟S，未來我們還將見證國內(nèi)biotech，打破普方生物創(chuàng)造的賣身記錄。
/ 04 / 同潤生物TCE出海，創(chuàng)造首付款紀錄背后
創(chuàng)新藥出海，首付款是常被關(guān)注的數(shù)字。畢竟，這代表了引進方對于資產(chǎn)的認可程度。2024年，首付款紀錄創(chuàng)造者是同潤生物。
8月9日，默沙東與同潤生物宣布達成一項最終協(xié)議，默沙東通過子公司收購?fù)瑵櫳锱R床階段的新型CD3xCD19雙抗CN201。
這起交易的首付款為7億美金，僅次于當初BMS與百利天恒關(guān)于雙抗ADC的合作。
這也并不意外，TCE在自免市場的潛力，被越來越多的藥企看見。
B細胞驅(qū)動的免疫異常是多種自免疾病的核心發(fā)病機制，包括神經(jīng)免疫（多發(fā)性硬化MS、重癥肌無力gMG）、風濕免疫（SLE、干燥綜合征等）和腎病（狼瘡腎炎）等多種疾病。
TCE的機制，理論上也能夠通過深度清除B細胞，來為這些患者帶來獲益。并且，一些初步的探索，也是證明了潛力。也正因此，2024年的TCE自免管線尤其熱鬧，而同潤生物成功踩中了風口。
但這筆交易的關(guān)注點，除了首付款，更重要的是領(lǐng)域本身。從ADC到TCE，全球熱門資產(chǎn)的方向總是在不斷變化，但中國創(chuàng)新藥企總能位居中心，充分詮釋了中國創(chuàng)新藥的豐富程度，也有理由讓我們對未來抱有更高的期待。
/ 05 / 亞盛醫(yī)藥一石三鳥，把對手變?yōu)殛犛?/strong>
出海不只是為了獲得交易額本身，更重要的是考慮如何將藥物的商業(yè)價值最大化。這一點，亞盛醫(yī)藥在2024年給了我們一個不錯的參考。
6月14日，亞盛醫(yī)藥宣布與武田制藥簽署了一項獨家選擇權(quán)協(xié)議，雙方就第三代BCR-ABL TKI藥物耐立克達成了獨家許可協(xié)議。
一旦該選擇權(quán)被行使，武田制藥將獲得耐立克在全球（中國地區(qū)除外）的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利許可。為此，武田制藥需要支付：
1億美元的選擇權(quán)付款，以及在行使選擇權(quán)時最高可達12億美元的額外費用和潛在的里程碑付款，還有基于年度銷售額的雙位數(shù)比例特許權(quán)使用費。
總計13億美元的金額，創(chuàng)下了國產(chǎn)小分子藥物對外BD的新紀錄。但更大的看點在于，在巧妙的策略運作下，BD能夠?qū)崿F(xiàn)一石三鳥的效果。
它不僅提升了公司的財務(wù)狀況，徹底解決了關(guān)于現(xiàn)金流的問題；又帶來了大藥廠的背書，為公司未來創(chuàng)造更大價值打下了更扎實的基礎(chǔ)。
更重要的是，武田制藥在第三代BCR-ABL TKI領(lǐng)域是亞盛醫(yī)藥的直接競爭對手。此次合作推進，相當于為耐立克減少了最直接的競爭對手；同時，武田制藥可能是世界上最能發(fā)揮耐立克價值的企業(yè)之一。
出海猶如下棋，落字本身不是看點，下一步看三步才是本事。
/ 06 / 禮新雙抗32.88億美元出海，國產(chǎn)創(chuàng)新藥反向輸出內(nèi)卷潮
國產(chǎn)創(chuàng)新藥反向輸出內(nèi)卷潮。
11月14日，默沙東宣布，以5.88億美元的首付款，以及最高27億美元的里程碑款，買下來自中國的PD-1/VEGF雙抗LM-299。
這筆交易是2024年總額最高的單個分子交易之一，因此足以進入中國創(chuàng)新藥十大出海行列。更重要的是，這給了我們一個觀察行業(yè)變遷的窗口。
就在默沙東官宣重磅交易的前一天，BioNTech宣布，基于PD-L1/VEGF雙抗PM8002的潛力，8億美元收購普米斯生物。
更早之前的8月份，宜明昂科與Instil Bio就PD-L1/VEGF雙抗IMM2510，及CTLA-4抗體IMM27M達成協(xié)議，交易總額超20.5億美元。
當交易越發(fā)火熱，入場的MNC越多，資產(chǎn)價格可能也會水漲船高。
典型如默沙東引進禮新醫(yī)藥的LM-299，處于臨床1期的管線，首付款便高達5.88億美元，甚至高于當年Summit引進AK112的首付款（5億美元）。
這也側(cè)面反應(yīng)了一點，在康方生物的推動下，PD-1/VEGF雙抗徹底被引爆了，甚至成為內(nèi)卷賽道的海外樣本。2024年以來，多家海外biotech也是官宣全力押注PD-1/VEGF雙抗，甚至以改進AK112為目標。
真是風水輪流轉(zhuǎn)：以前都是我們抄國外的，現(xiàn)在是國外抄我們的。
/ 07 / 海和藥物谷美替尼片在日本獲批，出海探索新嘗試
出海是技術(shù)，更是藝術(shù)，對出海的目的地選擇，可能也需要藥企做更多考慮和嘗試。
過去一年，在百濟神州替雷利珠的帶領(lǐng)下，國產(chǎn)創(chuàng)新藥涌向歐洲，包括復(fù)宏漢霖、齊魯制藥、基石藥業(yè)、億帆醫(yī)藥控股子公司億一生物、科興制藥、君實生物等國內(nèi)藥企，都有產(chǎn)品在歐盟獲批上市。
但中國創(chuàng)新藥的詩和遠方，注定不只有歐美。
2024年6月24日，日本厚生勞動省批準靶向c-MET激酶抑制劑谷美替尼片在日本上市，用于治療具有METex14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。
該批準最大的看點在于，谷美替尼是中國科學(xué)家和中國生物醫(yī)藥公司自主研發(fā)，第一個以中國生物醫(yī)藥企業(yè)為主體在日本申報獲批上市的創(chuàng)新藥，是中國創(chuàng)新藥走向世界的又一重要成果。
畢竟，從全球格局來看，日本可以說是第三大創(chuàng)新藥市場，僅次于美國、歐洲之后。當然，中國創(chuàng)新藥如何在這個市場收獲更大的商業(yè)價值還有待探索，谷美替尼也是如此。但不管怎么說，谷美替尼都打響了中國創(chuàng)新藥出海日本的第一槍。
/ 08 / 百濟神州20億美元引進SYH2039，中國創(chuàng)新藥出海不只是靠海外藥企
對于中國創(chuàng)新藥來說，最具價值的方式仍是自主出海。但這絕非易事，核心原因在于，在全球建立自主研發(fā)和臨床團隊不僅需要時間的沉淀，更離不開天量的資金投入。
也正因此，國內(nèi)藥企主要借助海外企業(yè)的方式出海。而隨著中國藥企的實力壯大，情況正在發(fā)生改變。
2024年12月13日，石藥集團與百濟神州就新型甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶2A（MAT2A）抑制劑SYH2039簽訂了全球獨家授權(quán)協(xié)議。
根據(jù)協(xié)議，石藥集團將收取總計1.5億美元的預(yù)付款，并有權(quán)收取最高1.35億美元的潛在開發(fā)里程碑付款及最高15.5億美元的潛在銷售里程碑付款，此外還將根據(jù)該產(chǎn)品的年度銷售凈額計算分層銷售提成。
總額接近20億美元，這是最大的國內(nèi)藥企合作，因為也足以進入出海TOP行列。與此同時，引進方是本土誕生的百濟神州，更是詮釋了中國創(chuàng)新藥出海，不再只是靠海外藥企。
/ 09 / 信達生物子公司平臺化，自主出海新方式？
2024年，在自主出海層面，我們也能看到一些新探索。
例如，信達生物希望將其子公司Fortvita，打造成出海平臺，從而進行自主出海的新嘗試。Fortvita與母公司獨立運營，團隊相互獨立。
理論上，這一模式有幾個顯而易見的好處：
一方面，避免拖累母公司。在這種模式下，母公司可以根據(jù)自己的能力對子公司給予支持，同時還能通過子公司實現(xiàn)外部融資，不消耗國內(nèi)業(yè)務(wù)資源。
另一方面，實現(xiàn)了風險的分散。如果通過子公司對外融資的方式推進，在一定程度上實現(xiàn)了母公司出海風險的轉(zhuǎn)移。即便出海不利，也不會消耗母公司的資源。
與此同時，母公司還能獲益最大化。
獲益從兩個層面得到體現(xiàn)，其一，子公司股權(quán)的價值。隨著子公司融資的推進，估值必然會有所增加。換句話說，這些資產(chǎn)的價值會從過去的“不被看見”，到如今的“預(yù)期出現(xiàn)”；
其二，不管如何稀釋，母公司仍會占據(jù)出海平臺的絕對控股權(quán)，持股比例會遠遠高于NewCo，因此如果管線最終在海外上市，該模式產(chǎn)生的效益會大于NewCo，更不用說是BD。
當然，上述情況只是理想狀態(tài)，要想打好這張牌并不容易。
因為這一模式下，出海平臺不管是管線還是海外團隊，都處于“有待驗證”狀態(tài)，如何讓更多資本愿意相信你，和你站在一起啟動這個項目，是一個問題。如果最終未能收獲金主的信任，那么上述暢想，也只會是暢想而已。
某種程度上，這一模式極其考驗企業(yè)和管理層的個人魅力。接下來，信達生物能否成功將該模式順利推進并有所結(jié)果，仍是一個需要觀察的話題。
/ 10 / 國產(chǎn)PD-1集體加速，加速歐洲淘金歷程
在十大出海案例中，還有一個特殊的群體，那就是國產(chǎn)PD-1。
在屢受FDA打擊后，越來越多PD-1轉(zhuǎn)戰(zhàn)歐洲并獲批上市。2024年以來，包括復(fù)宏漢霖、齊魯基石藥業(yè)、君實生物等國內(nèi)藥企，都有產(chǎn)品在歐盟獲批上市。
這些先驅(qū)們，也帶來了極為寶貴的經(jīng)驗。
一方面，像特瑞普利單抗這樣申報的鼻咽癌小適應(yīng)癥，可以通過中國的臨床數(shù)據(jù)申報上市；另一方面，包括肺癌等大適應(yīng)癥，在臨床對照組為非標準療法的情況下，也有獲批的可能性。
斯魯利單抗申報小細胞肺癌適應(yīng)癥的支持性研究是Astrum-005，其對照組是化療，最終，斯魯利單抗在總生存率上擊敗了單獨化療（中位數(shù)15.4對10.9個月，HR=0.63，p<0.001）。
不過，歐洲目前一線SCLC的標準治療方案是Imfinzi加化療或Tecentriq加化療。目前，CHMP給出積極意見，斯魯利單抗獲批在即，意味著EMA并沒有要求斯魯利重新開展頭對頭臨床試驗。
這也表明歐盟監(jiān)管機構(gòu)的態(tài)度，比美國FDA更開放。這也為藥企帶來新的淘金機會。無論如何，歐洲是世界上第二大的創(chuàng)新藥市場，國內(nèi)企業(yè)不能錯過這一機會。