文｜全球財說 蘇杭

前幾年還被批評“高定價”的仿制藥行業(yè)一夜之間變天了。

近日，“3分錢能否生產(chǎn)出一片阿司匹林”的話題上了熱搜，起因是在近期公布結(jié)果的第十次全國藥品集中采購中，“阿司匹林腸溶片”的中標(biāo)單價低至3.4分錢一片，令不少人擔(dān)心，如此低的采購價是否會影響藥品質(zhì)量。

根據(jù)第一財經(jīng)日報的報道，阿司匹林的原料藥價格較低，規(guī)?；a(chǎn)下可以做到這樣的低價，低價也并不意味著藥企一定會偷工減料。

事實(shí)上，仿制藥在全球范圍內(nèi)都屬于低利潤率的行業(yè)，全球前十名的仿制藥企，2022年的凈利潤率均在10%至16%之間。甚至就在集采初露鋒芒的2021年，國內(nèi)的仿制藥還常常被認(rèn)為與全球市場“倒掛”，如何改善“仿制藥高定價”的問題才是當(dāng)時的議題。

但另一方面，毋庸置疑的是，仿制藥行業(yè)以集采為信號，已進(jìn)入了微利時代。

創(chuàng)新藥已成唯一選擇

作為集采大戶，恒瑞醫(yī)藥（600276. SH）受到的影響似乎已經(jīng)逐漸減弱。

三季報顯示，2024年前三季度，恒瑞醫(yī)藥營業(yè)收入201.89億元，同比增長18.67%；歸屬凈利潤46.20億元，同比增長32.98%。其中第三季度實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入65.89億元，同比增長12.72%；歸屬凈利潤11.88億元，同比增長18.67%。

拉長時間范圍來看，恒瑞醫(yī)藥向上趨勢尚屬穩(wěn)定，2006年以來長期保持著兩位數(shù)增長。

轉(zhuǎn)折出現(xiàn)在2021年，當(dāng)年恒瑞醫(yī)藥營業(yè)收入同比下降6.59%，歸屬凈利潤同比下降28.41%，次年再度分別同比下降17.87%、13.77%。2023年，雖然營收凈利均恢復(fù)了增長，但較2020年仍有差距。

彼時下降的原因是顯而易見的。恒瑞醫(yī)藥在2023年年報及2024年半年報中均表示期內(nèi)仿制藥收入略有下滑，“仿制藥集采對銷售仍然造成一定程度的壓力”。

在第1至第7批集采中，恒瑞醫(yī)藥共中選22個品種，價格平均降幅74.5%，第8至第9批集采中也有產(chǎn)品以70%以上的降幅中標(biāo)。

第10批“國采”中，恒瑞醫(yī)藥共涉及2個品種，擬中標(biāo)1個。其中擬第一順位中標(biāo)釓特酸葡胺注射劑（15ml:5.654g/15ml:5.6535g*1瓶），報價26.88元，降幅約85%。

因此，恒瑞的未來無疑在于創(chuàng)新藥。

早在本世紀(jì)初，公司董事長孫飄揚(yáng)就帶領(lǐng)恒瑞醫(yī)藥開始了對創(chuàng)新藥的研發(fā)探索。還曾提出“二次創(chuàng)新”的概念，但也曾被指出“巧妙用二次創(chuàng)新概念來代替仿制藥，但實(shí)質(zhì)上仍是仿制藥”。不過，從me-too、me-better的層面，也能看出孫飄揚(yáng)對于創(chuàng)新藥重要性的認(rèn)知雛形。

浦銀國際研報顯示，截至2024年8月22日，恒瑞醫(yī)藥在研創(chuàng)新藥主要臨床研發(fā)管線共有95項(xiàng)。國際知名咨詢機(jī)構(gòu)Citeline發(fā)布的《2024年醫(yī)藥研發(fā)年度回顧》顯示，按管線規(guī)模計，恒瑞在全球制藥公司中排名第8，在國內(nèi)排名第1。

然而時至今日，恒瑞醫(yī)藥卻始終缺少真正意義上的全球重磅藥品。

恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的抗癌藥人源化PD-1單克隆抗體卡瑞利珠單抗本應(yīng)擔(dān)此重任，但自2021年在晚期肝癌一線治療適應(yīng)癥上獲得了FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）的孤兒藥認(rèn)證后推進(jìn)就一直不順。

2024年5月，F(xiàn)DA就卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（“雙艾”療法）用于一線治療不可切除肝細(xì)胞癌患者的新藥申請（NDA）發(fā)出完整回復(fù)函，因FDA需基于企業(yè)對生產(chǎn)場地檢查缺陷的完整答復(fù)進(jìn)行全面評估；并且由于部分國家的旅行限制，在審查周期內(nèi)也無法全部完成該項(xiàng)目必需的臨床檢查，該療法在美國申請延遲獲批。目前，恒瑞醫(yī)藥已經(jīng)重新提交“雙艾”療法在美上市申請。

而另外兩家國內(nèi)藥企的PD-1——百濟(jì)神州（688235. SH, 06160. HK, BGNE.US）的替雷利珠單抗和君實(shí)生物（688180. SH, 01877. HK）的特瑞普利單抗，相繼分別在食道鱗癌及鼻咽癌的適應(yīng)癥上獲FDA批準(zhǔn)。

獲FDA批準(zhǔn)是藥品在全球商業(yè)化至關(guān)重要的一步。百濟(jì)神州的替雷利珠單抗2023年、2024年上半年的銷售額分別達(dá)38.06億元、21.91億元，為國內(nèi)PD-1銷售第一。

同時，百濟(jì)神州另一款自主研發(fā)的澤布替尼是首款在美國上市的國產(chǎn)抗癌新藥，2023年全球銷售額達(dá)到13億美元，成為國內(nèi)首個突破十億美元的“重磅炸彈”級創(chuàng)新產(chǎn)品。

得益于澤布替尼和替雷利珠單抗的大放異彩，百濟(jì)神州收入快速增長。2024年前三季度總營收同比大幅增長48.6%至191.36億元，9家機(jī)構(gòu)對其全年?duì)I收預(yù)測平均值約258億元，單從營收上來看，照此趨勢下追趕上恒瑞醫(yī)藥指日可待。

當(dāng)然，百濟(jì)神州在投入方面也是不遺余力。2017年至2023年，百濟(jì)神州研發(fā)費(fèi)用從20.17億元逐年大幅增加至128.13億元，2024年前三季度達(dá)到101.66億元。

反觀恒瑞醫(yī)藥，從2011年有披露開始，其研發(fā)投入增長以“穩(wěn)”為主。2021年業(yè)績下降的同時，研發(fā)投入也略有減少。2024年前三季度，恒瑞醫(yī)藥研發(fā)費(fèi)用為45.49億元，研發(fā)費(fèi)用率為22.53%。

自主出海瞻前顧后

另一方面，百濟(jì)神州能從替雷利珠單抗中收獲良多，還有賴于其自主出海的形式。百濟(jì)神州的兩大單品，澤布替尼、替雷利珠單抗均為公司自主出海。自主出海要面臨的困難和風(fēng)險是巨大的，但收益也比任何授權(quán)形式都更為可觀。

對恒瑞醫(yī)藥來說，從2018年至2022年5年間內(nèi)總共5筆授權(quán)交易累積金額不足5億元，到2023年達(dá)成5筆總額超過40億美元的License-out合作，到2024年5月完成國內(nèi)首筆NewCo交易并達(dá)成3款產(chǎn)品約60億美元交易，其出海腳步加快，但選擇上更加注重穩(wěn)。

License-out，指企業(yè)將進(jìn)行早期研發(fā)的藥物項(xiàng)目授權(quán)給其他藥企做后期臨床研發(fā)和商業(yè)化，并按照里程碑模式獲得各階段臨床成果以及商業(yè)化后的一定比例銷售分成。

NewCo（Newly Created Company），即將管線的海外權(quán)益授權(quán)給海外成立的新公司，同時引入海外基金，搭建國際化管理團(tuán)隊(duì)，至新公司海外上市或被并購從而實(shí)現(xiàn)退出。

NewCo交易被認(rèn)為是自主出海與License-out的中間形式。恒瑞醫(yī)藥則是掀起中國NewCo浪潮的弄潮兒，2024年5月恒瑞醫(yī)藥將GLP-1產(chǎn)品組合授權(quán)于剛剛在美國成立、貝恩資本作為大股東的Hercules CM Newco,Inc.，并獲得授權(quán)許可費(fèi)及該公司19.9%股權(quán)。

時至今日，NewCo已成為國內(nèi)創(chuàng)新藥企出海的重要方式之一，但這種形式并不能解千愁，無論是License-out還是NewCo，都相當(dāng)于放棄了該產(chǎn)品在授權(quán)地區(qū)的市場，依賴這種形式也相當(dāng)于放棄了在該領(lǐng)域成為國際化企業(yè)的機(jī)會。

好在恒瑞醫(yī)藥并未故步自封。12月9日下午5點(diǎn)48分，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告，正式宣布公司計劃在境外發(fā)行股份（H股）并在香港聯(lián)交所主板上市。也算是應(yīng)證了此前10月彭博社對其擬赴港上市的報道。

彭博社表示，恒瑞醫(yī)藥預(yù)計融資規(guī)模至少20億美元（約合155億港元），或?qū)?chuàng)下港股生物醫(yī)藥的募資紀(jì)錄。

在港上市后，恒瑞醫(yī)藥可以更直接地接觸海外資本。在2024年10月召開的記者會上，香港特區(qū)政府財政司司長表示，近期港股凈買入的資金來源主要來自歐美投資者，他們占凈買入價值約85%。

出海方面，孫飄揚(yáng)近日表示：“現(xiàn)在我們主要是借船出海，這有兩種方式，一個是和國外大公司合作，授權(quán)給他們，自己在國外干不了的事情交給別人去干；二是和國外大資本合作，他們在投資方面有經(jīng)驗(yàn)。這兩種形式對于企業(yè)來說能有效規(guī)避風(fēng)險，提升‘出?！男省！?/p>

至于自主出海，孫飄揚(yáng)認(rèn)為面臨的問題不只是國外高昂臨床費(fèi)用，還有未來商業(yè)化等問題，不確定因素比較多。

從恒瑞醫(yī)藥的選擇來看，整體還是突出一個“求穩(wěn)”，但回望過去，恒瑞醫(yī)藥行至今日，卻離不開孫飄揚(yáng)一次又一次超前的大膽決定。

闖出來的“醫(yī)藥一哥”

與很多企業(yè)家類似，孫飄揚(yáng)與恒瑞醫(yī)藥的故事始于一個風(fēng)雨飄搖的國營小廠。1982年，剛從中國藥科大學(xué)畢業(yè)的孫飄揚(yáng)入職連云港制藥廠，作為一名技術(shù)員開啟了在醫(yī)藥行業(yè)的職業(yè)生涯。

1990年，成立已近20年的連云港制藥廠仍是一個賬面利潤僅8萬元的作坊式小廠，產(chǎn)品單一、老化，經(jīng)營舉步維艱。此時，本已調(diào)到連云港市醫(yī)藥工業(yè)公司科技科擔(dān)任副科長的孫飄揚(yáng)臨危受命，挑起了廠長的重?fù)?dān)。

孫飄揚(yáng)后來回憶說：“1991年，我天天看財務(wù)報表，天天算賬讓公司活下來。那時候廠里生產(chǎn)的螺旋霉素、紅霉素，一片賣一分錢，累死也無法改變現(xiàn)狀，總歸要尋求出路?！?/p>

他為藥廠找到的出路是開發(fā)新藥，在產(chǎn)品結(jié)構(gòu)上做文章。

具體的情形時至今日已不可考，但廣為流傳的是，孫飄揚(yáng)在鉆心研究技術(shù)的同時，展現(xiàn)魄力一面，上馬抗癌針劑VP16項(xiàng)目，并開始生產(chǎn)改良后的膠囊產(chǎn)品，在彼時市場幾乎一片空白的情況下取得了巨大成功，盈利一舉突破百萬。

次年，孫飄揚(yáng)再次力排眾議，拿出藥廠幾乎全部的利潤，斥資120萬元從中國醫(yī)科院藥研所拿到了新開發(fā)的抗癌藥異環(huán)磷酰胺的專利權(quán)進(jìn)行后續(xù)開發(fā)。在當(dāng)時，無論是對藥廠還是孫飄揚(yáng)本人，這都算得上一場豪賭。

幸運(yùn)的是，孫飄揚(yáng)賭贏了，并由此奠定了公司在抗癌藥市場的地位。

1991年至1996年期間，孫飄揚(yáng)帶領(lǐng)全廠開發(fā)了20多個新產(chǎn)品，其中5個被評為國家級重點(diǎn)產(chǎn)品，1996年藥廠收入破億。

1997年，連云港制藥廠改制為如今的恒瑞醫(yī)藥，并于2000年成功登陸A股市場。

2003年至2006年，恒瑞醫(yī)藥啟動股改，孫飄揚(yáng)通過MBO（管理層收購）取代國資成為實(shí)際控制人。由于這一時期公司股價尚處于低位，MBO成本并不高。此后，恒瑞醫(yī)藥的抗腫瘤藥銷售連續(xù)7年國內(nèi)排名第一。

盡管說是“開發(fā)新藥”，但早期的恒瑞醫(yī)藥生產(chǎn)的主要是仿制藥。

后來在孫飄揚(yáng)的推動下，恒瑞醫(yī)藥于1997年和2000年投資近2億元相繼設(shè)立連云港和上海兩大研究中心，又耗巨資設(shè)立了成都和美國研發(fā)中心以及一個臨床醫(yī)學(xué)部，構(gòu)建了藥物靶標(biāo)和分子篩選、生物標(biāo)志和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等六大創(chuàng)新平臺，一步步推動恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)。

可以說，恒瑞醫(yī)藥的今天，離不開孫飄揚(yáng)破局的魄力。

如今，仿制藥行業(yè)再次進(jìn)入“幾分錢”時代。從1970年連云港制藥廠成立算起，至今已過“知天命”的恒瑞醫(yī)藥，以及2020年初便準(zhǔn)備退休、20個月后卻不得不復(fù)出力挽狂瀾的孫飄揚(yáng)，又還剩幾分創(chuàng)業(yè)的激情呢？