文 | 氨基觀察
時至今日，痛經(jīng)依然沒有對癥的藥物可用。
盡管在社會觀念中，痛經(jīng)被視為女性的尋常之痛。很多女性選擇忍一忍或是止痛藥來熬過經(jīng)期疼痛，也很少有人為此特地就醫(yī)。
然而，痛經(jīng)并非總是無害的，這種隱忍有可能埋藏著極大隱患。
痛經(jīng)，尤其嚴重的痛經(jīng)，很可能是一種病——子宮內(nèi)膜異位癥。子宮內(nèi)膜異位癥遠不止痛經(jīng)那么簡單，不僅可以侵襲周圍組織和其他器官，導致復雜的癥狀，還容易在治療后反復發(fā)作，直到絕經(jīng)后才能緩解，給患者帶來無盡的痛苦折磨，甚至被叫做“不死的癌癥”。
在這背后，原因固然是多方面的。比如，錯誤的、固化的社會觀念；比如無論患者還是醫(yī)護人員，對子宮內(nèi)膜異位癥均缺乏早診斷、早治療的意識；最重要的是，由于缺錢、缺數(shù)據(jù)等種種原因，藥企鮮少踏足這一領域，這也導致臨床上一直缺乏有效治療手段。
子宮內(nèi)膜異位癥的處境，或許也只是萬千疾病中的冰山一角，這也是科技進步昌明下的陰暗面。
而這種錯綜復雜的局面，也很難在一夕之間得到徹底扭轉。
但是，我們依然保持期待。當越來越多女性意識到不舒服需要被看見，當子宮內(nèi)膜異位癥逐步得到重視，新的變化就將孕育而生。
01 “不死的癌癥”
子宮內(nèi)膜異位癥，是一種由子宮內(nèi)膜脫離正常位置生長而引起的疾病。
簡單來說，子宮內(nèi)膜細胞原本是“居住”在宮腔內(nèi)黏膜層上，在雌、孕激素的調控下發(fā)生周期性的改變。它可能會定期脫落，混跡于經(jīng)血排出體外，也可能會成為受精卵發(fā)育的溫床。
但是，部分“叛逆”的子宮內(nèi)膜逃離了宮腔，在盆腔腹膜、卵巢、子宮表面以及宮骶韌帶等部位“安營扎寨”，引發(fā)一系列不適癥狀以及不良后果。
作為內(nèi)異癥最主要的臨床表現(xiàn)，痛經(jīng)，就是身體發(fā)出的求救信號。
當然，子宮內(nèi)膜異位癥遠不止痛經(jīng)那么簡單，不僅可以侵襲周圍組織和其他器官，導致復雜的癥狀，還容易在治療后反復發(fā)作，直到絕經(jīng)后才能緩解。這種野蠻生長、難以根治的特性，以及它帶給患者的痛苦折磨，讓其被叫做“不死的癌癥”。
作為一種復雜的疾病，子宮內(nèi)膜異位癥影響著全球許多婦女。有流行病學調查顯示：約10%的生育期女性患有子宮內(nèi)膜異位癥，世界范圍內(nèi)的患病人數(shù)可能接近甚至超過2億，亞洲的發(fā)病人數(shù)超過其他各大洲的總和。
真實的數(shù)據(jù)可能會更高。世界衛(wèi)生組織的子宮內(nèi)膜異位癥專題中提到，一些地區(qū)的公眾和部分醫(yī)務人員缺乏對子宮內(nèi)膜異位癥早診斷、早治療的意識，很多人都以為痛經(jīng)、盆腔痛是必須忍耐的正常過程，因此耽誤了及早就醫(yī)和診療。
患者層面也是如此，對痛經(jīng)重視不足，也是導致內(nèi)異癥延遲確診的重要原因。
此外，內(nèi)異癥的延遲確診，也與其缺乏有效的無創(chuàng)性診斷方法有關。以往臨床上，通常只能借助腹腔鏡手術直接觀察子宮內(nèi)的組織來診斷。這種方式雖被視為內(nèi)異癥診斷的“金標準”，但卻會造成創(chuàng)傷，成本太大。
此外，超聲檢查雖然也是內(nèi)異癥的主要檢查手段，但其準確度有限；另一種診斷方式是婦科查體（雙合診、三合診），能夠根據(jù)病變的位置準確識別內(nèi)異癥，尤其是深部浸潤型內(nèi)異癥。
然而，查體的結果與醫(yī)師的經(jīng)驗、檢查技巧有很大關系，并非所有醫(yī)生都能熟練掌握。
02 研究負循環(huán)
時至今日，尚沒有徹底治愈子宮內(nèi)膜異位癥的辦法，所有的治療手段大都是為了控制或緩解癥狀。最常見的就是服用止痛藥，以及激素類避孕藥物等抑制病灶發(fā)展，嚴重的情況可能要轉向手術，切除子宮內(nèi)膜異位癥引起的病變，甚至完全切除子宮。
通常情況下，患者規(guī)模龐大、治療手段匱乏，意味著商業(yè)化前景廣闊，往往會吸引藥企的研發(fā)布局。但這一點，在子宮內(nèi)膜異位癥這里，似乎并不成立。
一方面，在任何條件下，開發(fā)藥物都不是一件容易的事。尤其是當對疾病沒有很好的了解時，這個過程會更加困難。
至今，子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制尚未明確。
醫(yī)學界有一些理論能部分解釋子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生，最流行的理論是1927年Sampson 提出的種植學說。該學說認為是宮腔內(nèi)的子宮內(nèi)膜漂流到其他部位并種植了下來，形成了內(nèi)異癥的病灶。
圍經(jīng)期的腹腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)，90%的女性都有經(jīng)血逆行的現(xiàn)象，但發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥的只是很少一部分人。這意味著除了內(nèi)膜的遷移之外，或許還有其他因素參與了病灶的形成，如基因突變、免疫功能改變、內(nèi)分泌信號異常等。
換句話說，即便有些理論看起來很合理，也仍然無法解釋很多問題，這使得子宮內(nèi)膜異位癥的成因至今尚未明晰，自然也難以根據(jù)病因采取相應的預防治療措施。
另一方面，信息赤字，是相關藥物研發(fā)匱乏的關鍵原因。
研究人員有時會使用生物庫——從組織、血液和DNA樣本中收集醫(yī)學和生物數(shù)據(jù)——來識別疾病的分子標志物，或開發(fā)有效的診斷方法。如果由政府資助的項目收集，數(shù)據(jù)通常會發(fā)布或提供給科學家，為藥物研究提供了起點。
但是，按照貝勒醫(yī)學院婦產(chǎn)科副教授兼臨床醫(yī)生Baburek和Joseph Nassif的說法，這種資源在子宮內(nèi)膜異位癥中十分有限。當然，改變正在發(fā)生，美國正在試圖為所有患有子宮內(nèi)膜異位癥的患者做一個數(shù)據(jù)庫。
事實上，這種信息不足根深蒂固。90年代末，F(xiàn)DA還建議將育齡婦女排除在參加第1階段和第2階段臨床試驗之外，即使她們使用的是避孕藥具。這些政策是為了應對藥物沙利度胺引起的出生缺陷而制定的。
1993年的一項法律要求將婦女和少數(shù)民族納入美國國家衛(wèi)生研究院資助的臨床研究中，但是阻止婦女參與試驗的效果，一直延續(xù)到今天。
2022年的一項研究發(fā)現(xiàn)，在2016年至2019年期間，美國進行的藥物和醫(yī)療設備第1至第3階段試驗的參與者中，女性占41%。與女性在心臟病和精神障礙等一些疾病中占總患者人口的比例相比，女性參與臨床的代表性遠不足。
這些研究差距以及它們可能造成的臨床信息、資源不足，最終使女孩、婦女處于“巨大劣勢”。
這讓事情陷入了一個負循環(huán)，盡管這種疾病很普遍，但人們對它了解甚少。
03 藥企的撤退
當然，一切的根源或許還要指向，錢。子宮內(nèi)膜異位癥研究資金非常不足，藥企也很少涉足這一領域。
事實上，與其他藥物研發(fā)領域相比，女性健康仍然資金不足。對美國國立衛(wèi)生研究院支持的研究的分析發(fā)現(xiàn)，主要影響男性的疾病獲得了更多的資金。主要影響獲得投資的婦女的疾病通常在腫瘤學領域，如乳腺癌和卵巢癌以及生殖醫(yī)學。
硅谷銀行的數(shù)據(jù)則顯示，2019年，美國和歐洲在3225筆生物制藥交易中投資了1220億美元，這其中，只有13億美元投資于女性健康生物制藥公司。
缺乏資金，是導致生物技術公司停止研究候選藥物或優(yōu)先考慮其他項目的主要原因。
與此同時，龐大的未滿足的臨床需求，與最終的商業(yè)回報不成正比，也極大地影響著藥企的投入熱情。
最初被批準用于治療前列腺癌的激素療法Lupron Depot，在美國被批準用于控制與子宮內(nèi)膜異位癥相關的疼痛。
過去十年里，F(xiàn)DA還批準了另外兩種用于子宮內(nèi)膜異位癥疼痛管理的產(chǎn)品：2018年的艾伯維的Orilissa，以及2022年的輝瑞和合作伙伴Myovant Sciences的Myfembree。
然而，這些藥物的價格很高，Orilissa和Myfembree每月按各自的標價計算超過1000美元。它們也無法從根源解決疾病，且由于有可能降低骨密度，最多只能使用兩年。
正因此，Orilissa和Myfembree的銷售額并不理想。其中，Orilissa在獲批三年后，艾伯維還曾試圖出售該藥物所在的婦女保健單位，但交易并未實現(xiàn)。這款藥物的銷售額也不再單獨報告，而是與艾伯維財報中的“其他關鍵產(chǎn)品”一起匯總。
艾伯維上一次報告Orilissa的凈收入是在2021財年，當時其在美國的銷售額是1.39億美元。
即使是大藥企，出于回報的考慮也不得不轉而追求其他領域：拜耳曾是婦女健康領域的主要參與者，去年它表示將把重點從婦女健康轉移到免疫學、罕見疾病和神經(jīng)學。
拜耳長期以來一直在銷售一種名為Visanne的激素藥物，用于治療子宮內(nèi)膜異位癥相關疼痛。其還與美國和英國的研究人員合作，幫助識別了可能與子宮內(nèi)膜異位癥相關的炎癥基因。拜耳發(fā)言人表示，雖然這一發(fā)現(xiàn)似乎指向了可能的非激素藥物靶點，但進一步的研究“最終并沒有推進開發(fā)”。
根據(jù)路透社的報道，原因是拜耳在女性健康領域的總體工作，“沒有達到預期”。
04 總結
子宮內(nèi)膜異位癥的處境，或許也只是萬千疾病中的冰山一角。
畢竟，人體是神秘而又復雜的組織，而相關疾病機制、臨床數(shù)據(jù)的缺失，更是讓我們對眾多疾病的認識依然匱乏，這也是科技進步昌明下的陰暗面。
加上固有、錯誤的疾病社會認知，也會進一步阻礙新的變化發(fā)生。
但是，我們?nèi)砸３制诖?。挫折和風險一直都是新藥研發(fā)路上的?？?，這并不會改變新藥向前的趨勢。開創(chuàng)性的研究往往是技術觸發(fā)點，導致了新藥研究的爆炸式增長。
無論子宮內(nèi)膜異位癥還是其他亟需新的治療手段的疾病，都在等待這樣一個觸發(fā)點。