文 | 氨基觀察
過(guò)去十余年,BTK抑制劑市場(chǎng)持續(xù)爆發(fā)。
自伊布替尼在2013年獲批用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病以來(lái),BTK抑制劑高歌猛進(jìn),幾乎稱(chēng)霸血液瘤領(lǐng)域,市場(chǎng)規(guī)模也已超百億美元。
當(dāng)然,隨著越來(lái)越多的入局者,BTK抑制劑市場(chǎng)也變得暗流涌動(dòng)起來(lái)。
伊布替尼走上下坡路,Calquence、澤布替尼以及Pirtobrutinib等新生代力量走上坡路,未來(lái)還會(huì)有更多的選手入局。
而更多BTK抑制劑的出現(xiàn),為患者提供控制疾病進(jìn)展新選擇的同時(shí),也將帶來(lái)一個(gè)全新的問(wèn)題:如何組合以及如何排序?
這還有待藥企們通過(guò)探索去找到答案。今年的ASH年會(huì),部分藥企就給市場(chǎng),帶來(lái)一些新答案。
01 定義耐藥患者的選擇
在創(chuàng)新藥的競(jìng)賽中,定義診療秩序是一個(gè)永恒的話題。
作為首個(gè)獲批的BTK抑制劑,伊布替尼大獲成功的根源就在于,其定義了套細(xì)胞淋巴癌、慢性淋巴細(xì)胞白血病、小細(xì)胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥等多種疾病的診療新秩序,并卡住身位。
在這一背景下,后來(lái)者要想居上,不可避免需要思考有關(guān)“定義”的問(wèn)題。
百濟(jì)神州澤布替尼的成功,就是其成功在復(fù)發(fā)難治的CLL/SLL患者中,頭對(duì)頭臨床戰(zhàn)勝伊布替尼,獲得了更積極的臨床數(shù)據(jù)。定義實(shí)力之間的差距,是澤布替尼崛起的關(guān)鍵。
當(dāng)然,在BTK抑制劑江湖的突圍,不只有與對(duì)手正面PK,還包括去找到更多臨床沒(méi)有答案的新解。禮來(lái)就給了市場(chǎng)一個(gè)新思路:明確成為現(xiàn)有BTK抑制劑耐藥患者的選擇。
對(duì)于BTK抑制劑來(lái)說(shuō),耐藥問(wèn)題無(wú)法避免。例如,Woyach等人研究估計(jì),伊布替尼用藥4年后約有19%的CLL患者會(huì)發(fā)生疾病進(jìn)展。基于這一需求,也誕生了包括BCL-2抑制劑Venclexta等新解。
禮來(lái)也看到了這個(gè)市場(chǎng)的機(jī)會(huì)。其新一代BTK抑制劑Pirtobrutinib,設(shè)計(jì)思路不與前兩代BTK抑制劑的作用位點(diǎn)C481結(jié)合,可治療已對(duì)前兩代BTK抑制劑耐藥的患者。
這在其臨床探索中,得到了持續(xù)的證實(shí)。在名為BRUIN的臨床1/2期試驗(yàn)中,對(duì)于那些已經(jīng)接受過(guò)BTK治療并且產(chǎn)生耐藥性的患者,Pirtobrutinib仍然有效,因此獲得了加速批準(zhǔn),用于治療三線及以上MCL。
“這是一項(xiàng)真正代表患者群體的臨床試驗(yàn)......在過(guò)去幾年中接受了這些現(xiàn)代護(hù)理標(biāo)準(zhǔn),現(xiàn)在需要其他東西,“禮來(lái)首席醫(yī)療官David Hyman在接受采訪時(shí)說(shuō)。
在今年的ASH年會(huì)上,禮來(lái)更新的BRUIN研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。在調(diào)整交叉用藥影響因素之后,風(fēng)險(xiǎn)比數(shù)字方面有利于Pirtobrutinib,兩種不同的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果分別為0.87、0.78。
研究人員認(rèn)為,Pirtobrutinib能夠?qū)⒒颊呦乱淮沃委熁蛩劳鐾七t中位數(shù)約為兩年,這凸顯了其臨床治療地位。
按照禮來(lái)腫瘤學(xué)負(fù)責(zé)人Jacob Van Naarden 的說(shuō)法,這些數(shù)據(jù)也提出了一個(gè)新的臨床方向,即在患者使用第一種 BTK抑制劑后,醫(yī)生是否可能想嘗試Pirtobrutinib而不是另一種名為Venclexta的藥物。
02 如何卡住前線位次
當(dāng)然,對(duì)于腫瘤藥物來(lái)說(shuō),在滿(mǎn)足耐藥患者的同時(shí),最大的希望是往前線挺進(jìn),滿(mǎn)足更多患者的需求,進(jìn)而獲得更大的商業(yè)回報(bào)。
BTK抑制劑江湖的復(fù)雜性,也在于此。例如,澤布替尼在復(fù)發(fā)難治的CLL/SLL患者中頭對(duì)頭臨床戰(zhàn)勝伊布替尼的蝴蝶效應(yīng),遠(yuǎn)比想象中大。
核心原因在于,在另一項(xiàng)頭對(duì)頭伊布替尼的臨床中,阿斯利康的Calquence只是展現(xiàn)了非劣性的結(jié)果。
這也導(dǎo)致,雖然Calquence已經(jīng)獲批一線CLL,且銷(xiāo)售額仍在高速增長(zhǎng),但Calquence是否是最優(yōu)選擇的疑惑,仍然存在。畢竟,澤布替尼也已經(jīng)獲批用于一線CLL。
對(duì)此,阿斯利康也選擇用展現(xiàn)肌肉的方式,來(lái)解決市場(chǎng)的疑慮。在今年的ASH年會(huì)上,阿斯利康展現(xiàn)了Calquence與Venclexta相結(jié)合在先前未治療的CLL患者中3期Amplify研究結(jié)果。
數(shù)據(jù)顯示,與標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)免疫療法相比,這種組合將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了35%。添加第三種不同的藥物Gazyva進(jìn)一步降低了風(fēng)險(xiǎn)。
這也意味著,Calquence的聯(lián)合療法試驗(yàn),能夠讓CLL患者生存期進(jìn)一步延長(zhǎng)。在ASH上展示的3期Amplify試驗(yàn)數(shù)據(jù),無(wú)疑將鞏固其地位。
當(dāng)然,創(chuàng)新藥的魅力在于,競(jìng)爭(zhēng)永遠(yuǎn)不會(huì)停止。目前,澤布替尼仍在開(kāi)啟更多的豪賭,例如其自研BCL-2抑制劑sonrotoclax聯(lián)合澤布替尼,頭對(duì)頭Venclexta聯(lián)合療法的3期臨床已經(jīng)加速推進(jìn)。
這也意味著,CLL一線療法的紛爭(zhēng),仍然會(huì)繼續(xù)。
03 永不休止的紛爭(zhēng)
拉長(zhǎng)周期來(lái)看,BTK抑制劑的爭(zhēng)奪必然會(huì)越來(lái)越精彩。
其復(fù)雜性在于,一面是,包括澤布替尼、阿卡替尼在內(nèi)的第二代BTK抑制劑的爭(zhēng)奪,雖然它們?cè)谂c第一代BTK抑制劑伊布替尼的競(jìng)爭(zhēng)中,已經(jīng)站穩(wěn)腳跟,但屬于它們之間的競(jìng)爭(zhēng)才剛剛開(kāi)始,恰如阿斯利康和百濟(jì)神州一樣。
另一面是,第三代BTK抑制劑開(kāi)始登臺(tái),為局面增加了更復(fù)雜的變數(shù)。正如上文所說(shuō),分子設(shè)計(jì)的不同,讓第三代BTK抑制劑在耐藥患者群體方面的療效已經(jīng)非常明確,未來(lái),三代BTK抑制劑必然也會(huì)將目光看向更多適應(yīng)癥的前線療法。
這并不意味著,Pirtobrutinib一定會(huì)是勝利者。一些研究顯示,Pirtobrutinib治療后疾病進(jìn)展相對(duì)伊布替尼較早,提示接受Pirtobrutinib治療的患者或有可能更早發(fā)生耐藥,這一潛在差異或?qū)ξ磥?lái)其開(kāi)發(fā)一線適應(yīng)癥產(chǎn)生一定影響。
但不管怎么說(shuō),BTK抑制劑的迭代不會(huì)停止,所以BTK抑制劑的江湖秩序重排,會(huì)是一個(gè)持續(xù)性的話題。
盡管大部分選手都難逃“炮灰”的命運(yùn),但通過(guò)在失敗的基礎(chǔ)上不斷復(fù)盤(pán),終有選手能夠獲得最終勝利,為患者提供更好的治療選擇。
這就是創(chuàng)新藥的世界,殘酷卻又如此美麗。