界面新聞記者 | 陳楊
界面新聞編輯 | 謝欣
12月16日，匹妥布替尼在國內(nèi)獲批1個多月后，信達生物行使優(yōu)先談判權(quán)，從跨國藥企（MNC）禮來手上拿下了這款全球首個非共價BTK抑制劑在國內(nèi)的商業(yè)化權(quán)益。算上此前的雷莫西尤單抗、塞普替尼，這已經(jīng)是信達幫禮來在國內(nèi)賣的第三款腫瘤藥。
而在內(nèi)資藥企與外資藥企的生意中，有人接連合作，也有人選擇放手。
11月末，不到兩周的討論后，華領(lǐng)醫(yī)藥書面通知拜耳，從2025年起收回糖尿病藥物多格列艾?。ㄈA堂寧）在國內(nèi)的商業(yè)化權(quán)益。前者計劃帶著拜耳的15億元里程碑款，從頭組建團隊，“撩起袖子自己干”。
實際上，在后期開發(fā)、生產(chǎn)、銷售往往交給大型藥企的行業(yè)分工中，信達生物和華領(lǐng)醫(yī)藥此次在商業(yè)化上的動作更像是兩起特例，都引人注目。
而從整個行業(yè)看，據(jù)國家藥監(jiān)局（NMPA）的數(shù)據(jù)，2018年至2024年11月底，國內(nèi)共有188款國產(chǎn)創(chuàng)新藥上市。“十四五”以來（2021年起）上市的國產(chǎn)創(chuàng)新藥113款，市場規(guī)模達到1000億元。但這其中，能稱得上商業(yè)化成功的biotech（生物科技公司）屈指可數(shù)。
尤其是在當下急需依靠銷售變現(xiàn)、實現(xiàn)自我造血的創(chuàng)新藥寒冬，是自建團隊還是背靠大廠，是牽手外企還是與內(nèi)資大廠合作，亦或干脆退守到早研環(huán)節(jié)，靠賣產(chǎn)品權(quán)益過活？最早出發(fā)的biotech們已經(jīng)在不同的嘗試中走出了差異。
不過，業(yè)內(nèi)資深人士稱，國內(nèi)biotech的商業(yè)化仍處于“戰(zhàn)國時代”。已邁向biopharma（生物制藥公司）的領(lǐng)先者手中也不乏失敗的案例，而新入局的玩家依然存在著長成巨獸的可能，業(yè)內(nèi)尚未出現(xiàn)一套成熟、通行的商業(yè)化打法。唯一的共識是，biotech們應(yīng)當將創(chuàng)新藥商業(yè)化工作放到更早階段、更重要的位置來考量抉擇。
人人都想自己干
時間回到6年前，國內(nèi)biotech們播下的種子開始接連結(jié)果。
2018年10月，再鼎醫(yī)藥的首個國產(chǎn)PARP抑制劑尼拉帕利在中國香港獲批。2個月后，君實生物和信達生物的PD-1相隔10天先后在內(nèi)地批準，恒瑞、百濟神州的同類產(chǎn)品也緊隨其后。于是在2019年，國產(chǎn)PD-1的第一梯隊玩家都開始了真刀真槍的廝殺。
進入2020年，國產(chǎn)創(chuàng)新藥的“上岸名單”上又新增百濟神州和諾誠健華的兩款BTK抑制劑，以及復(fù)宏漢霖的曲妥珠單抗生物類似藥。到2021年3月，艾力斯的第三代EGFR TKI伏美替尼獲批。同期，再鼎醫(yī)藥獲NMPA批準的創(chuàng)新藥增至3款。
彼時，不想做biopharma的biotech不是好biotech。自建生產(chǎn)基地、組建銷售團隊是這波率先進入商業(yè)化階段公司的一致選擇，而大家的選擇也基本一致——從跨國藥企挖人。
2018年2月和5月，劉敏離開羅氏加入信達擔任首席商務(wù)官、吳曉濱離開輝瑞加入百濟擔任大中華區(qū)總裁成為醫(yī)藥圈的大新聞，也就此拉開了國內(nèi)biotech商業(yè)化的序幕。此后，梁怡、韓凈、張文杰、牟艷萍等在MNC中國區(qū)任高管的商業(yè)化人才也先后跳槽，分別加入再鼎醫(yī)藥、君實生物、復(fù)宏漢霖、艾力斯，從零搭建商業(yè)化團隊。
在接受界面新聞記者采訪時劉敏回憶，在他入職的三個月內(nèi)，信達生物的市場銷售核心管理層、上市后醫(yī)學(xué)、市場準入、戰(zhàn)略規(guī)劃、?SFE?（銷售隊伍效力）等核心團隊都搭建起來，至少到崗了五六十人。此后便開始根據(jù)產(chǎn)品上市時機擴招銷售人員。信迪利單抗上市半年前，整體商業(yè)化布局、準備度、市場預(yù)熱就已全部完成。
隨后的兩年里，這些被國產(chǎn)創(chuàng)新藥吸引而來的隊伍迅速壯大。2020年底，信達生物商業(yè)化團隊擴張到1300人。同期，百濟神州和君實生物的商業(yè)化團隊分別超1800人、900人。而同年6月，在“醫(yī)藥一哥”恒瑞的腫瘤線中，PD-1專職銷售人員也不過近2000人。
實際上，對這波biotech來說，不只是商業(yè)化高管來自外資藥企，由此帶來了后者的團隊體系和管理經(jīng)驗，它們率先上市的產(chǎn)品同樣也已在海外市場經(jīng)過驗證。
如熱度最高的PD-1上，默沙東的K藥（帕博利珠單抗）和BMS的O藥（納武尤利單抗）2018年銷售額均約在70億美元，前者還在2023年以250億美元的成績登頂全球“藥王”。首個BTK抑制劑伊布替尼的年銷售額峰值近百億美元，首個第三代EGFR TKI奧希替尼則至今仍是阿斯利康腫瘤業(yè)務(wù)的“臺柱子”，貢獻近1/3的營收。
在此之下，手握同類產(chǎn)品的biotech們也無不在當時的行業(yè)熱浪中對標美國、大筆融資、招兵買馬、推進管線，期待著新藥上市后快速放量、帶飛業(yè)績。
而站在當下回望那兩年的創(chuàng)新藥行業(yè)，確實稱得上是“一片勃勃生機萬物競發(fā)”，業(yè)內(nèi)洋溢著積極樂觀向上的氣氛，每家都信心滿滿，憧憬著自己就是那個“天選之子”，中國的福泰制藥定會是自己。
華領(lǐng)醫(yī)藥就曾在年報電話會上直言，拜耳的拜糖平在糖尿病上曾取得了年銷60億元的成績，“華堂寧也應(yīng)該具備這樣的潛能”。
但實際上，水大魚大的場面并未如期出現(xiàn)。原因在于，美國市場上沒有一年集中上市4款PD-1，也沒有每年一次的國談降價。
2019年，信達生物的信迪利單抗上市首年創(chuàng)下約10億元的銷售額，并在當年底降價超60%，成為唯一進入醫(yī)保的PD-1。首戰(zhàn)失利的君實生物則在2020年底和恒瑞、百濟神州同時進入醫(yī)保，三者產(chǎn)品降價70%-80%。國產(chǎn)PD-1的年治療價格也從此前的約10萬元直降到僅約2萬。
業(yè)內(nèi)直言，各家不是在和國家醫(yī)保談判，而是和對手談，更直白的說就是打價格戰(zhàn)。
而到了2021年，醫(yī)保內(nèi)產(chǎn)品放量的速度已經(jīng)開始跟不上價格降速。恒瑞卡瑞利珠單抗的年銷售額不增反降15%到40億出頭。2022年醫(yī)保續(xù)約后，信迪利單抗的銷售額也由近30億掉到20億元。
短短兩三年內(nèi)，券商研報中PD-1千億市場縮水到兩三百億。國談進醫(yī)保也成了冬天里的濕棉襖，穿著冷，脫下來也冷。
從此以后，再也沒有人提起“國內(nèi)PD-1千億市場規(guī)模”這種話了。
預(yù)期和現(xiàn)實的落差間，各家biotech的商業(yè)化高管也高速流動。不到四年間，百濟神州商業(yè)化負責(zé)人接連換過朱益飛、邊欣、吳清漪、殷敏四人。君實生物商業(yè)化負責(zé)人也一度成了業(yè)內(nèi)“最燙手的職位”，三年三換，最后一任錢巍的履職時間甚至不足5個月。
正是看到先行者的艱辛和尷尬處境，疊加2021年下半年以來創(chuàng)新藥行業(yè)進入資本寒冬，貝達藥業(yè)資深副總裁兼首席運營官萬江對界面新聞記者分析指出，此后，國內(nèi)biotech在商業(yè)化選擇上更加謹慎，而且明顯分化，一部分公司仍堅持自建團隊，另一部分則選擇將商業(yè)化環(huán)節(jié)交給成熟大藥企，自己拿里程碑款和銷售分成。
后者中，biotech們早先還是青睞跨國藥企。除華領(lǐng)和拜耳外，康希諾的四價流腦結(jié)合疫苗、基石藥業(yè)的PD-L1都交給了輝瑞來賣。PD-1市場上成績墊底的君實生物則在縣域市場上選擇了阿斯利康作為合作伙伴，希望能在PD-1大戰(zhàn)中翻盤。
此后，買方中也出現(xiàn)更多國內(nèi)老牌大廠的身影，如思路迪/康寧杰瑞的恩沃利單抗由先聲藥業(yè)代理，走license-in（授權(quán)引進）模式的德琪醫(yī)藥和基石藥業(yè)雙雙踩下剎車，剝離銷售團隊，將產(chǎn)品交給翰森、艾力斯、恒瑞等公司，自己退回研發(fā)環(huán)節(jié)。
到2024年末，各家biotech的商業(yè)化戰(zhàn)績已排出梯隊。百濟神州因登陸美國市場斷層領(lǐng)先，年營收超200億元。信達生物、復(fù)宏漢霖、艾力斯也靠大單品率先做到幾十億營收，后兩者還以產(chǎn)品銷售實現(xiàn)盈利。和黃醫(yī)藥、再鼎醫(yī)藥、康方生物、君實生物、榮昌生物、諾誠健華等公司則體量尚小，仍在爬坡。
“拿來主義”的失敗
相比于此前的期待，6年之內(nèi)，“成功商業(yè)化”的國內(nèi)biotech實則寥寥。但從行業(yè)規(guī)律來看，賣藥本來就是件難事。
福泰制藥創(chuàng)始人喬舒亞·博格這樣描述新藥的價值：重要新藥不光能提供客觀的數(shù)據(jù)，更應(yīng)該改變看待疾病的視角、治療的方法，以及醫(yī)務(wù)人員和患者的預(yù)期。
但無論藥效如何，藥物本身都不能自動做到這些。讓前述改變發(fā)生的活動即為“市場營銷”。他提到，“銷售”一款突破性藥物，可以說是一家創(chuàng)新公司承擔起將正確的藥物送到正確患者手中的重任——沒有銷售創(chuàng)新的新藥創(chuàng)新是不完整的。
在醫(yī)藥生態(tài)更成熟、biotech和大藥企分工更明確的美國市場，前述工作通常由大藥企完成。成功biotech的命運則是做出有價值的管線，然后被大公司收購。
但對國內(nèi)這批biotech來說，其業(yè)務(wù)實際上包攬前后所有環(huán)節(jié)，一方面的確有創(chuàng)始人想將biotech發(fā)展成biopharma的野望，另一方面也不乏國內(nèi)醫(yī)藥市場環(huán)境和政策的現(xiàn)實因素。
君實生物原CEO李寧曾向界面新聞表示，如果是在美國，公司肯定不自己做生產(chǎn)，而是讓CDMO（醫(yī)藥合同研發(fā)生產(chǎn)外包）做。“因為我知道外包有經(jīng)驗，F(xiàn)DA（美國食藥監(jiān)局）能夠接受，而且生產(chǎn)很可靠。”
但在國內(nèi)，除了技術(shù)，找外包還會面臨產(chǎn)能和成本控制問題。銷售上的問題也是類似。
當時的國內(nèi)市場中，除了跨國藥企引進創(chuàng)新藥，國內(nèi)大藥企仍以仿制藥（普藥）業(yè)務(wù)為主，兩類產(chǎn)品的人效（銷售額/商業(yè)化人員數(shù)量）分別約為300萬元/人、100萬元/人。而銷售創(chuàng)新藥和普藥積累起的是不同的經(jīng)驗，雙方都存在著自己的盲區(qū)。
劉敏向界面新聞舉例，普藥商業(yè)化團隊更多是將藥企給到的信息不斷地傳播給醫(yī)生、客戶，不一定能意識到data generation（數(shù)據(jù)生成）的重要性。創(chuàng)新藥的商業(yè)化團隊在傳遞產(chǎn)品優(yōu)勢同時，則更需要考慮如何與醫(yī)生基于患者需求進行探索性科研，生成有意義的上市后臨床數(shù)據(jù)，同時擴大學(xué)術(shù)影響力，也使其更了解新品，讓醫(yī)生、患者和藥企共贏。
在此之下，國內(nèi)biotech自建工廠、擴產(chǎn)能、招商業(yè)化團隊也就成了一種不得不的選擇。但即使有MNC在國內(nèi)打樣，最早這批biotech也很難“照葫蘆畫瓢”。
一方面是因為，跨國藥企的中國區(qū)背靠總部這棵參天大樹，后者手握全球?qū)＜摇W(xué)術(shù)資源和品牌影響力，涉及到能不能讓醫(yī)生參與國際臨床研究、發(fā)表學(xué)術(shù)文章等等。萬江提到，這確實是國內(nèi)biotech此前遠遠比不上的地方。
另外，早先跨國藥企的一些品種實際上處于獨占鰲頭、無人競爭的狀態(tài)。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)的數(shù)據(jù)，2018年生物類似藥上市前，羅氏的老三家馬車曲妥珠單抗（赫賽汀）、貝伐珠單抗（安維?。⒗孜魡慰梗懒_華）在國內(nèi)的銷售額高達97億元。羅氏也以此在腫瘤領(lǐng)域占據(jù)榜首，銷售額遠超恒瑞、齊魯?shù)却髲S。
國內(nèi)創(chuàng)新藥商業(yè)化資深人士嚴明明向界面新聞直言，對HER2陽性的病人，醫(yī)生沒法不用赫賽汀，“這樣的藥根本不用費勁賣”，直到復(fù)宏漢霖的生物類似藥漢曲優(yōu)上市。
換而言之，很難說跨國藥企創(chuàng)新藥300萬元/人的高人效到底是因為“藥好”，醫(yī)生不得不用，還是因為“會賣”。由此，在同質(zhì)化競爭、國談控費之下，跨國藥企的一些經(jīng)驗自然也就不靈了。因此，也并不是每一位從MNC跳槽到創(chuàng)新藥企的商業(yè)化負責(zé)人最終都獲得了成功。
“請人賣藥”？看上去很美
但至今，“成功商業(yè)化”的公司無不是自建團隊。盡管“請人賣藥”成為越來越多biotech的選擇，但終止合作的案例也比比皆是。
華領(lǐng)醫(yī)藥和拜耳分手前，君實和阿斯利康不止沒撐過“紙婚”，后者自己還調(diào)整了團隊、解散了及縣業(yè)務(wù)部?？迪ＶZ的流腦疫苗尚未開賣就收回了商業(yè)化權(quán)益，復(fù)星醫(yī)藥和艾力斯還走入仲裁?！昂献髻u出大藥”的案例則尚未出現(xiàn)。
究其原因，接力跑的名次顯然不只由最后一棒決定。早在商業(yè)化前，新藥與新藥之間就拉開了差別。
萬江向界面新聞分析，自建團隊的biotech往往做的是first-in-class（FIC，同類最先）藥物，認為自家產(chǎn)品是顛覆性創(chuàng)新藥，可以做到行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者，三五年內(nèi)能達到10億元的里程碑銷售額，因此才敢于“自己賣藥”。
恰恰是那些市場不夠大、跑得不夠快的產(chǎn)品，才需要在銷售上有優(yōu)勢的大廠幫忙。后者分取產(chǎn)品銷售額的同時，也在幫biotech分攤商業(yè)化風(fēng)險。
典型者如康方生物的首個產(chǎn)品派安普利單抗，其商業(yè)化權(quán)益交給了正大天晴，2021年8月上市時已是第五款國產(chǎn)PD-1。而此后的兩款FIC產(chǎn)品卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4）、依沃西單抗（PD-1/VEGF）則都由康方自己來賣。2023年，僅憑后線治療宮頸癌這一小適應(yīng)證，卡度尼利單抗就賣超13億，依沃西單抗也在上市一個月后賣出1億元。
而對“合作賣藥”來說，賣方想分攤風(fēng)險的同時，買方實則也對引進的產(chǎn)品抱有期待。萬江告訴界面新聞，因為買方銷售引進產(chǎn)品的成本更高，所以雙方最初都希望藥能賣好。但真實世界往往和設(shè)想中的美好藍圖有所差距。
一個從合作到分手的典型過程便是：合作之初預(yù)期產(chǎn)品一年內(nèi)大賣，兩三年內(nèi)飛一樣的增長，給雙方帶來非?？捎^的銷售額和利潤。但第一年可能國談或醫(yī)院準入沒做好，第二年就開始相互指責(zé)、推諉，買方覺得賣方的產(chǎn)品本身有短板，賣方覺得買方的商業(yè)化工作不夠努力，直到最后一拍兩散。
另外，biotech組織靈活、善于創(chuàng)新研發(fā)，大藥企家底厚實、長于商業(yè)運營。這決定了各自的思路是“小公司怕做錯，大藥企怕錯過”。劉敏坦言，也確實有一些大公司財大氣粗，引進產(chǎn)品實際上是買斷一個選擇權(quán)（option），但對未來的商業(yè)化收益并不十分在意。
“biotech感覺把自己的命根子交出去了，但買方可能覺得花這點錢就是毛毛雨、無所謂?！彪p方不同的心態(tài)也容易讓“合作賣藥”走向失敗。
嚴明明則建議，biotech商業(yè)化前就應(yīng)該想清楚，到底是要自建團隊，還是交給別人賣藥。如果是后者，干脆讓對方買斷管線權(quán)益，堵死退貨的可能，biotech則專注到下一個新品上。
創(chuàng)始人之困局
雖然商業(yè)化的選擇和表現(xiàn)在新藥立項、定位之初就埋下伏筆，但矛盾的是，國內(nèi)biotech在創(chuàng)立、管線早期少有商業(yè)化方面的人才參與公司管理和決策。
自2015年藥審改革，2018年港股18A、2019年科創(chuàng)板第五套新規(guī)實施，接連落地的行業(yè)政策為國內(nèi)新藥研發(fā)提供了前所未有的沃土，先行者們通過IPO退出，實現(xiàn)財富自由的例子也不罕見，這無不吸引著海量的創(chuàng)業(yè)者回國，踏入創(chuàng)新藥領(lǐng)域。
但實際上，這批biotech創(chuàng)始人絕大多數(shù)是科學(xué)家出身，一定程度上也帶著在研發(fā)、技術(shù)上的偏執(zhí)和傲慢。當順著審評審批加速、資本開閘的東風(fēng)走到產(chǎn)品上市時，他們在商業(yè)化階段既沒有了政策的紅利，也鮮有自己的優(yōu)勢。
萬江提到，對于不少創(chuàng)始人來說，他們的目標便在于把藥物做到監(jiān)管系統(tǒng)批準上市，等產(chǎn)品真正開始商業(yè)化銷售時，“很多人已經(jīng)沒有持續(xù)（創(chuàng)業(yè)）的動力了”。
嚴明明也分析，一方面，對創(chuàng)始人來說，即使不需要去應(yīng)對小醫(yī)生，也總歸要應(yīng)對大專家、大客戶。同時，抓商業(yè)化意味著要管理最下至一線醫(yī)藥代表在內(nèi)的一大群人，“這件事情其實又是臟活又是累活，科學(xué)家從內(nèi)心深處都是拒絕的?！?/span>
另一方面，相比于等待銷量爬坡，投資人更希望盡快出售公司、退出變現(xiàn)，所以biotech決策層中，實際上缺乏站在商業(yè)化角度的聲音。
萬江同樣觀察，國內(nèi)一些biotech的董事會“提前”對標了跨國藥企，請到了財務(wù)、稅務(wù)、政策方面的專家，這“看起來高大上”，但實際上公司本身還處于創(chuàng)業(yè)階段，董事會卻里沒有明確的商業(yè)化路徑方法和具體執(zhí)行干活的人。
他提到，一些創(chuàng)始人僅通過業(yè)內(nèi)顧問籠統(tǒng)地感知行業(yè)全貌，不能深入地了解所處的市場競爭格局和環(huán)境，也不知道具體如何拿到業(yè)務(wù)、管理團隊、進行市場競爭策略、規(guī)劃學(xué)術(shù)開發(fā)等等。在此之下的決策就會滯后，甚至有失偏頗。而商業(yè)化人員的定位又只在執(zhí)行，因此也感到無的放矢。
這也導(dǎo)致了一些創(chuàng)新藥在監(jiān)管上通過了科學(xué)系統(tǒng)的考驗，卻難以取得商業(yè)上的成功。在萬江看來，只有把商業(yè)化核心人員也納入到創(chuàng)業(yè)團隊，把商業(yè)化的專業(yè)意見和建議納入決策層，公司才能更加成熟、穩(wěn)健，經(jīng)得住時間和市場考驗。
而當六年時間過去，最終仍在堅持自己做商業(yè)化的創(chuàng)新藥公司已成為少數(shù)人，但無論最終走了哪條路，大部分人迄今為止的答卷似乎都難以讓市場滿意，成功的商業(yè)化+自我造血的正循環(huán)依然還很遠。