如何提升研發(fā)創(chuàng)新效率是制藥界的一個(gè)永恒的難題，而且難度還在不斷升級(jí)。
一個(gè)不爭的事實(shí)擺在眼前。盡管行業(yè)發(fā)展越來越成熟，產(chǎn)業(yè)分工越來越精細(xì)，但新藥研發(fā)的周期卻越拉越長，成本也水漲船高；同時(shí)面臨著激烈多變的全球化競爭，新藥的研發(fā)進(jìn)度需要躋身全球前3或至少前5才有可能形成較明顯的競爭優(yōu)勢。
在這樣的節(jié)奏和背景下，如何提升研發(fā)效率，打造出更多有臨床和市場價(jià)值的產(chǎn)品管線，成為不同生態(tài)位的企業(yè)必須回答的命題。
作為行業(yè)的領(lǐng)導(dǎo)者，百時(shí)美施貴寶（BMS）已經(jīng)踏上了研發(fā)效率的躍升之路。一方面，BMS正在將早期研究和開發(fā)階段的耗時(shí)減少近20%。另一方面，還在努力將臨床開發(fā)的成功率從10%提升到20%。
近期，BMS執(zhí)行副總裁、首席研究官Robert Plenge在接受醫(yī)藥魔方采訪時(shí)更深入地分享了點(diǎn)燃研發(fā)效率背后的5大研發(fā)原則，以及BMS基于5大原則進(jìn)行內(nèi)部研發(fā)和外部合作的模式。
高質(zhì)量研發(fā)的5大底層邏輯
從研發(fā)管線到產(chǎn)品組合，可以看出BMS正在把研發(fā)引擎運(yùn)轉(zhuǎn)到某種極致 —— 在重點(diǎn)聚焦的5大核心治療領(lǐng)域，始終有變革性藥物的問世。
腫瘤學(xué)領(lǐng)域，O藥、Y藥開創(chuàng)了免疫腫瘤的治療時(shí)代。全球首個(gè)紅細(xì)胞成熟劑羅特西普、兩款CAR-T產(chǎn)品Abecma和Breyanzi填補(bǔ)了血液學(xué)領(lǐng)域很多未盡之需。全球首個(gè)TYK2變構(gòu)抑制劑氘可來昔替尼片、S1P受體調(diào)節(jié)劑奧扎莫德則強(qiáng)化了BMS在免疫學(xué)領(lǐng)域的布局。心血管疾病領(lǐng)域，全球首創(chuàng)心肌肌球蛋白抑制劑瑪伐凱泰打破了肥厚型心肌病近半個(gè)世紀(jì)的治療困局。此外，隨著數(shù)十年來首個(gè)全新機(jī)制精神分裂癥療法KarXT在美獲批，BMS也邁出了重建神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域先鋒力的關(guān)鍵一步。
誠然，創(chuàng)新存在著各種不確定性，而BMS能夠持續(xù)輸出高質(zhì)量創(chuàng)新的秘訣在于 —— 明確的底層邏輯。
“第一，我們以對人類生物學(xué)因果關(guān)系的深刻理解為基礎(chǔ)，從靶點(diǎn)開始藥物發(fā)現(xiàn)之旅。其次，是藥物的治療模態(tài)與分子作用機(jī)制的相匹配。第三，我們專注于連接研究與開發(fā)，了解臨床概念驗(yàn)證的路徑，即首次看到藥物是否達(dá)到預(yù)期效果。第四，一旦取得臨床概念驗(yàn)證之后，我們就會(huì)盡快地加速臨床開發(fā)，盡快地獲批盡可能多的適應(yīng)癥。最后，確?！曰颊邽橹行摹氖袌鰷?zhǔn)入工作可以使我們的創(chuàng)新藥能夠盡快地進(jìn)入更多的市場，惠及更多的患者。“
BMS的底層邏輯就是Robert介紹的5個(gè)端到端的原則，融合了BMS對于生物學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、臨床開發(fā)和商業(yè)市場的深入理解。通過多學(xué)科交叉智慧凝煉而成的5大原則已經(jīng)在BMS深入人心，是“所有人在研發(fā)工作中所共同信奉的“。
這背后更深的意味是，參與每項(xiàng)研發(fā)的每個(gè)人都會(huì)縱觀整個(gè)研發(fā)歷程，而不僅僅局限于自身所負(fù)責(zé)的工作?！柏?fù)責(zé)研究的工作人員要懂得臨床開發(fā)和商業(yè)化運(yùn)營，負(fù)責(zé)臨床開發(fā)的工作人員也需要了解早期研究和商業(yè)化工作的復(fù)雜性?！坝辛藞?jiān)實(shí)的共識(shí)和多元化的視角作基礎(chǔ)，內(nèi)部的協(xié)同合作便是水到渠成的事。
早期研究與臨床開發(fā)是新藥研發(fā)鏈條上環(huán)環(huán)相扣的兩大要素。為了保證這兩個(gè)部門工作的緊密銜接，BMS構(gòu)筑了粘性更強(qiáng)的架構(gòu)體系?！拔覀儠?huì)確保研究團(tuán)隊(duì)中有來自臨床開發(fā)和商業(yè)化團(tuán)隊(duì)的成員。同樣地，在臨床開發(fā)的團(tuán)隊(duì)中也有來自研究以及商業(yè)化團(tuán)隊(duì)的成員。“
這種多元交融的合作體系也被充分應(yīng)用在決策端。BMS內(nèi)部有兩個(gè)重要的決策委員會(huì)：一個(gè)決策哪些研究發(fā)現(xiàn)可以進(jìn)入到早期開發(fā)，由Robert和BMS首席醫(yī)學(xué)官赫思鳴（Samit Hirawat）共同擔(dān)任主席；另一個(gè)負(fù)責(zé)全面開發(fā)階段的決策, 由赫思鳴和首席商務(wù)官Adam Lenkowsky擔(dān)任主席?！霸谡麄€(gè)過程中，BMS的領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)都會(huì)了解正在研究和開發(fā)的項(xiàng)目，并就這些項(xiàng)目的價(jià)值和質(zhì)量提出意見，以確?？梢月牭蕉嘣穆曇簦瑥亩鶕?jù)正確的意見做出合理的決策?！?/p>
談及如何確保在早期研究階段就做出最佳決策，Robert總結(jié)了幾個(gè)關(guān)鍵詞：5大原則、人才團(tuán)隊(duì)和內(nèi)外部合作。
所有的決策都由人做出，從某種意義上而言，人決定了企業(yè)的創(chuàng)新走向。在Robert看來，“BMS擁有業(yè)界最優(yōu)秀的人才“。BMS所取得的所有成績，都是由這些人成就的。同時(shí)，這些人也串聯(lián)起內(nèi)外部的創(chuàng)新合作。
“最重要的是，我們始終堅(jiān)持‘以患者為中心’，時(shí)刻關(guān)注患者未被滿足的醫(yī)療需求，確保我們研發(fā)并提供的藥物，能夠?yàn)榘ㄖ袊趦?nèi)的全世界患者帶來獲益?！?/p>
研發(fā)版圖中活躍的中國力量
背靠全球化運(yùn)營體系，越來越多的跨國藥企不僅發(fā)力加速把全球新藥惠及中國患者，也謀求將更多源于中國的創(chuàng)新帶向世界。BMS“中國2030戰(zhàn)略“中就明確提出，要致力于成為“根植中國、源于中國“的創(chuàng)新領(lǐng)導(dǎo)者。
要盡早盡快地引入全球創(chuàng)新產(chǎn)品或適應(yīng)癥，就必須在研發(fā)過程中前瞻地融入中國患者的需求。BMS很早就洞悉到滿足中國患者需求的重要性，并從戰(zhàn)略層面進(jìn)行貫徹。“在BMS的‘中國2030戰(zhàn)略’中，我們希望擴(kuò)大中國患者參與我們注冊臨床試驗(yàn)的人數(shù)，目標(biāo)是讓每一個(gè)臨床試驗(yàn)都有中國患者的參與?！?/strong>
這一戰(zhàn)略目標(biāo)，實(shí)際上也體現(xiàn)了BMS 5大原則在中國的深度實(shí)踐。“它主要符合第4和第5條原則，即加快臨床開發(fā)，盡快地將我們的創(chuàng)新藥物惠及盡可能多的患者?！?nbsp;Robert表示。
而對于前3項(xiàng)原則與中國市場的關(guān)聯(lián)，Robert這樣總結(jié)：“我們在不同人種的患者間開始人類生物學(xué)因果關(guān)系的研究，并在多元化的患者群體中進(jìn)行臨床概念驗(yàn)證研究，這其中就包括中國患者。我們推動(dòng)治療模態(tài)成為可能，無論其源自BMS還是合作伙伴，而這些合作伙伴也可能來自中國?！?/p>
以BMS與中國企業(yè)的合作為例：去年底，BMS與百利天恒子公司SystImmune就一款潛在同類首創(chuàng)EGFRxHER3雙抗ADC藥物BL-B01D1達(dá)成獨(dú)家許可與合作協(xié)議。
在這項(xiàng)合作中，“所有的研究工作都是由SystImmune完成的，他們發(fā)現(xiàn)了這兩個(gè)靶點(diǎn)，并針對其構(gòu)建相應(yīng)分子，并完成了早期的概念驗(yàn)證?！岸鳥MS則將和SystImmune一起發(fā)揮在實(shí)體腫瘤領(lǐng)域的專長，共同判斷和決定哪些適應(yīng)癥和患者群體更有可能從這款藥物中獲益。
“我們現(xiàn)在已經(jīng)看到一些非常讓人興奮的早期證據(jù)，可以證明這個(gè)藥物的療效。我覺得這也是一個(gè)很好的例子，顯示我們是如何將源于中國的創(chuàng)新帶向世界，造福全球范圍內(nèi)的患者?！?/p>
中國創(chuàng)新在ADC賽道的崛起，從BL-B01D1上就可見一斑，而Robert捕捉到了更多變化：“近年來，中國出現(xiàn)了越來越多的創(chuàng)新，覆蓋到了很多治療領(lǐng)域，涉及很多不同的藥物類型。而且這些創(chuàng)新不僅來自于醫(yī)院、大學(xué)，也來自于企業(yè)和風(fēng)險(xiǎn)投資?！?/p>
多元化創(chuàng)新的涌現(xiàn)，象征著中國的創(chuàng)新生態(tài)正在不斷進(jìn)化，并逐漸與全球接軌，這吸引著跨國藥企不斷加碼、賦能中國創(chuàng)新。今年2月，BMS與環(huán)碼生物達(dá)成一項(xiàng)可行性研究合作，探索環(huán)形RNA技術(shù)在某治療領(lǐng)域應(yīng)用的可行性。
10月，BMS連續(xù)第二年在中國舉辦了“中國合作周“。包括公司董事會(huì)主席、首席執(zhí)行官博科思（Christopher Boerner）、Robert以及多位業(yè)務(wù)發(fā)展和研發(fā)部全球負(fù)責(zé)人一同現(xiàn)身合作周中的創(chuàng)新日論壇，足見BMS在中國尋求創(chuàng)新合作的誠意。
借此交流平臺(tái)，BMS再次向業(yè)界傳遞出合作之聲，希望通過與中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)生態(tài)圈各方的緊密合作，整合在腫瘤學(xué)、血液學(xué)、免疫學(xué)、纖維化、心血管疾病及神經(jīng)科學(xué)等領(lǐng)域的創(chuàng)新實(shí)力，為更多患者研發(fā)并提供更多創(chuàng)新藥物。
研發(fā)目標(biāo)：更多獲益，效率翻倍
“雙十定律”是對創(chuàng)新藥艱難研發(fā)的高度概括，即一款新藥需耗時(shí)10年，耗資10億美元才能培育而成。而且，這種情況還在愈演愈烈。
數(shù)據(jù)顯示，近年來新藥從發(fā)現(xiàn)到上市的研發(fā)周期可能長達(dá)10-15年，平均研發(fā)成本也呈螺旋式上升，已超20億美元[1]。更殘酷的是，高投入下的最終產(chǎn)出結(jié)果可能還是“九死一生”。
這在行業(yè)里被喻為“超越披頭士樂隊(duì)”難題。Robert解釋道：“如果好音樂的標(biāo)準(zhǔn)是每出一張新唱片就必須要超越披頭士樂隊(duì)的唱片，那恐怕就很難再有新的音樂可以產(chǎn)生了?，F(xiàn)在我們也面臨著同樣的問題，因?yàn)楹芏喱F(xiàn)有的藥物已經(jīng)很不錯(cuò)了，新藥物必須要被證明比已獲批的藥物更好才行。”正是因?yàn)橐C明更優(yōu)的獲益，使得研發(fā)的周期延長，成本更高。
以腫瘤學(xué)為例，“在結(jié)直腸癌中，有一種類型叫做微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）結(jié)直腸癌。通過臨床試驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)O藥加上Y藥的‘免疫雙子星‘組合，在這一患者群體中能夠獲得明顯比現(xiàn)有治療方案更好的療效?！?/p>
今年10月，這一雙免疫聯(lián)合治療方案獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于一線治療MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者。這是O+Y的該適應(yīng)癥在全球的首次獲批，標(biāo)志著BMS在中國實(shí)現(xiàn)了藥物新適應(yīng)癥的“全球首發(fā)”。
在免疫學(xué)領(lǐng)域，實(shí)現(xiàn)功能性治愈是該領(lǐng)域存在的未滿足需求，也是激勵(lì)BMS前行的目標(biāo)。曾為風(fēng)濕免疫科醫(yī)生出身的Robert認(rèn)為，長期服用免疫抑制類藥物，可能會(huì)帶來增加感染風(fēng)險(xiǎn)和癌癥風(fēng)險(xiǎn)等副作用。因此，讓患者擺脫免疫抑制類藥物非常重要。
瞄準(zhǔn)功能性治愈的目標(biāo)，BMS較透徹地研究了自免患者免疫記憶的人類生物學(xué)因果關(guān)系，進(jìn)而打造了一款CD19 CAR-T療法BMS-986353。目前，已經(jīng)有一些初步的數(shù)據(jù)證明該療法有重置自免患者免疫記憶的潛力。
I期臨床研究（NCT05869955）顯示[2]，4例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的 SLEDAI評(píng)分、PGA和 HAQ-DI均顯著改善，這些患者入組時(shí)均有嚴(yán)重的腎臟器官系統(tǒng)受累，并且對多種既往治療無效。
在研發(fā)效率上，BMS同樣樹立了嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)與目標(biāo)。一方面體現(xiàn)在臨床開發(fā)的成功率上。“一般來講，所有臨床開發(fā)項(xiàng)目中，約有10%最后會(huì)實(shí)現(xiàn)獲批。我們希望可以將這個(gè)數(shù)字翻一倍，從10%提升到20%。“
另一方面是對研發(fā)速度的追求?！斑@個(gè)速度必須是在保持高質(zhì)量的前提下實(shí)現(xiàn)的。我們已經(jīng)看到，我們將早期研究和開發(fā)階段的時(shí)長減少了近20%。“歸根結(jié)底，研發(fā)效率的提升也是BMS遵循五大原則的勝利果實(shí)。
最后，Robert總結(jié)道：“信奉這5大原則讓我們擁有了整個(gè)行業(yè)中最好的管線之一，并且助力推進(jìn)了BMS‘中國2030戰(zhàn)略‘的落地生根?！?/p>
參考來源 Reference：
[1]https://greenfieldchemical.com/2023/08/10/the-staggering-cost-of-drug-development-a-look-at-the-numbers/
[2] https://acrabstracts.org/abstract/a-phase-1-multicenter-open-label-study-to-establish-the-preliminary-tolerability-efficacy-pharmacokinetics-and-pharmacodynamics-of-cc-97540-bms-986353-a-cd19-directed-car-t-cell-therapy-manufa/